Edwin Bredewold

In de wereld van orgaantransplantatie wordt voortdurend gezocht naar nieuwe geneesmiddelen (immuunsuppressiva), met betere werking tegen afstoting en minder bijwerkingen. Die bijwerkingen zijn gevoeligheid voor infecties, en kanker, maar daar komt nog bij dat de standaardbehandeling met calcineurineremmers de kans op hoge bloeddruk, nierfalen en diabetes verhoogt. Die aandoeningen vormen nu juist de reden dat veel patiënten uberhaupt een nieuwe nier nodig hebben. Daardoor ontstaat de paradox dat de sterkste medicijnen tegen afstoting zelf ook nierschade geven. Deze middelen hebben de uitkomsten van niertransplantatie gunstig beinvloed, maar kunnen tegelijkertijd de nierfunctie op de lange termijn verslechteren en bijdragen aan cardiovasculaire complicaties. Een illustratie van deze toxiciteit is dat ontvangers van een transplantaat anders dan de nier, zoals een long, hart of lever, 20% kans hebben om nierfalen te ontwikkelen. Tegen deze achtergrond wordt er voortdurend gezocht naar minder toxische alternatieven. Belatacept is zo’n alternatief: een immuunsuppressivum zonder directe nefrotoxische effecten dat in vroege studies werd geassocieerd met een betere nierfunctie en een gunstiger cardiovasculair risicoprofiel. Kanttekening is het feit dat er wel een fors verhoogde kans op afstoting lijkt te bestaan, zeker vroeg na transplantatie. In deze context ontstond het idee voor het wetenschappelijk onderzoek dat ten grondslag ligt aan dit proefschrift: het vergelijken van de effecten van klassieke calcineurine-remmers met het ‘nieuwe’ belatacept op een aantal domeinen waarop immuunsuppressie invloed heeft: de immunologie, hart- en bloedvaten, en de gevoeligheid voor infectie. En dat in een vertraagde setting: pas minimaal 3 maanden na transplantatie. De hypothese was dat belatacept positief uit die vergelijking zou komen.

In hoofdstuk 2 wordt een grote internationale studie beschreven waarin niertransplantatie-patiënten werden vervolgd voor wie door middel van loting (randomiseren) werd bepaald of ze hun calcineurineremmer bleven gebruiken, of werden omgezet naar belatacept. De uitkomstmaat van deze studie was een toen net ontwikkelde risico-calculator die voor transplantatie-patiënten specifiek het risico op hart- en vaatziekten kon schatten. De hypothese achter die studie was dat overstappen op belatacept dat risico zou verlagen. Echter, na een jaar follow-up bleek er geen verschil in het berekende risico tussen beide groepen. Ook afzonderlijke componenten van deze risicoschatting, zoals hoogte van het cholesterol, nierfunctie en het risico op diabetes, verschilden niet wezenlijk. Wel werd bij patiënten die belatacept gebruikten een lichte verbetering van de bloeddruk waargenomen. Deze uitkomsten stonden haaks op eerdere studies, waarin steeds een verbetering van de nierfunctie werd gevonden, alsmede een duidelijke verbetering van risicofactoren voor hart- en vaatziekten.

In het hoofdstuk worden verschillende mogelijke verklaringen aangedragen om te verklaren waarom dit verschil nu zo klein was. Een van die verklaringen komt voort uit het feit dat je een klein verschil in risico statistisch alleen kan aantonen in een grote groep patiënten. Omdat het verschil in risico in dit experiment onverwachts klein bleek, was de onderzoeksgroep in retrospect te klein gekozen. Een andere verklaring ligt mogelijk in het feit dat de patiënten die belatacept kregen een slechtere nierfunctie hadden voor de omzetting, dan de mensen die doorgingen met calcineurineremmer. Tenslotte zou er sprake kunnen zijn van het ‘uitselecteren’ van patiënten die de grootste last hebben van bijwerkingen van calcineurineremmers, mogelijk al vóór deelname. De conclusie van dit hoofdstuk is dus verrassend, maar vormt wel ondersteuning voor de huidige klinische praktijk, waarin lagere doseringen tacrolimus worden voorgeschreven dan in het verleden.

Het LUMC participeerde in dezelfde periode ook in een tweede internationale studie met een vergelijkbaar ontwerp. Het was daarom mogelijk om het patiëntencohort uit hoofdstuk 2 uit te breiden met een aantal patiënten die volgens dezelfde manier waren gerandomiseerd. Dit maakte het mogelijk om in de daaropvolgende hoofdstukken met een grotere groep patiënten onderzoek te doen naar secundaire effecten van het veranderen van immuunsuppressie. In hoofdstuk 3 werd onderzocht of belatacept leidt tot veranderingen in aantallen en kenmerken van in het bloed circulerende ontstekingscellen, met name monocyten, T-lymfocyten en B-lymfocyten. De hypothese was hier dat belatacept zou leiden tot een minder inflammatoir profiel van deze circulerende witte bloedcellen. In deze studie werd een specifieke subpopulatie van cellen (CD14NM, monocyten zonder het oppervlakte-eiwit CD14) geïdentificeerd, die niet of nauwelijks eerder werd beschreven. Deze CD14NM namen af bij patiënten die belatacept gebruikten, terwijl ze stabiel bleven bij patiënten op die calcineurineremmers doorgebruikten. Tegelijkertijd daalden de aantallen T- en B-lymfocyten, evenals de concentratie van de ontstekingsmarker TNF-alfa. Op basis van deze bevindingen wordt een theoretisch model voorgesteld waarin belatacept ingrijpt op de ontwikkeling van monocyten en daarmee indirect de activatie van het immuunsysteem remt. Dit model biedt een kader om de immunologische effecten van belatacept beter te begrijpen.

Van belatacept is een ogenschijnlijk paradoxaal effect bekend: het wordt geassocieerd met een hogere kans op afstoting in het eerste jaar na transplantatie, terwijl transplantatie-patiënten die ermee worden behandeld minder vaak antistoffen tegen hun donor vormen (DSA’s: donor-specifieke antistoffen) dan patiënten die worden behandeld met CNI. Belatacept zou dus tegelijkertijd als ‘zwakker’ danwel ‘sterker’ immuunsuppressivum kunnen worden beschouwd. In hoofdstuk 4 wordt onderzocht of middels meting van TTV (Torque Teno Virus) inzicht kan worden verkregen in deze paradox. TTV is een niet-ziekmakend virus waarvan de hoeveelheid in het bloed een weerspiegeling kan zijn voor de mate van immuunsuppressie. Er zijn verschillende studies gedaan die suggereren dat TTV meebeweegt op de kracht van ons immuunsysteem: het zit in hoge concentraties in het bloed van ouderen, en mensen die bijvoorbeeld een longtransplantatie hebben gehad, en het is relatief laag als het immuunsysteem (te) sterk is, zoals bij afstoting van een orgaan. In hoofdstuk 4 blijkt dat TTV-niveaus na transplantatie geleidelijk afnemen, maar dat deze daling wordt afgeremd bij patiënten die worden behandeld met belatacept. Dit suggereert dat belatacept niet per definitie een zwakkere vorm van immuunsuppressie is, ondanks het hogere risico op vroege afstoting.

In hoofdstuk 5 wordt onderzocht of belatacept minder toxisch is voor endotheelcellen als dat aangenomen wordt van calcineurineremmers. Endotheelcellen vormen de binnenste belijning van (microscopisch kleine) bloedvaatjes. Endotheeldysfunctie (ED) is een belangrijke vroege stap in het ontstaan van cardiovasculaire ziekte. ED werd op verschillende manieren gemeten, middels ‘klassieke’ biomarkers, alsook door het vergelijken van micro-RNA-profielen en een innovatieve setting waarbij endotheelcellen in het laboratorium worden blootgesteld aan verschillende stimuli, en waarbij de morfologische reactie van deze cellen kan worden geobserveerd. Deze techniek wordt ‘cell-painting’ genoemd. In geen van de genoemde experimenten werd een duidelijk voordeel van belatacept ten opzichte van calcineurineremmers gevonden. Wel bevestigde het onderzoek dat hoge doseringen calcineurineremmers schadelijk zijn voor endotheelcellen, vooral in het geval van ciclosporine. Deze bevindingen suggereren dat de endotheeltoxiciteit van calcineurineremmers bij de lage doseringen die tegenwoordig worden gebruikt, klinisch minder relevant is dan vaak wordt aangenomen, danwel dat de toxiciteit niet optreedt via een effect op deze cellen, maar op andere componenten van de bloedbaan. Die conclusie sluit aan op de bevindingen van hoofdstuk 2.

Samenvattend lijkt belatacept ten opzichte van CNI weinig duidelijke voordelen te laten zien op het gebied van cardiovasculaire gezondheid of endotheelfunctie. De meest opvallende effecten liggen op immunologisch niveau, met veranderingen in specifieke celpopulaties en virale markers. Verschillende methodologische beperkingen, zoals selectie van relatief stabiele patiënten en de korte follow-up, kunnen hebben bijgedragen aan het uitblijven van de verwachte gunstige effecten. Tegelijkertijd kunnen de resultaten ook positief worden geïnterpreteerd: de huidige klinische praktijk waarin lage doseringen tacrolimus worden gebruikt, lijkt de nadelige effecten van calcineurineremmers in belangrijke mate te hebben beperkt. Dit uiteraard met opnieuw de kanttekening, dat het onderzoek alleen is uitgevoerd bij die patiënten die calcineurineremmers goed verdragen.

In de toekomst zal het gebruik van belatacept waarschijnlijk vooral worden overwogen bij patiënten die evidente bijwerkingen hebben van calcineurineremmers, bij voorkeur na het eerste jaar na transplantatie. Er is een nieuwe generatie co-stimulatie-blokkers (de klasse medicijnen waartoe belatacept behoort) in ontwikkeling, en in de komende jaren zullen die worden geïntroduceerd in de markt. Diagnostische mogelijkheden naar transplantaat-dysfunctie nemen toe. Met moleculaire technieken kan steeds eerder worden vastgesteld dat het immuunsysteem een reactie maakt tegen onderdelen van het getransplanteerde orgaan. Deze vroege signalen, zoals het ontdekken van donor-DNA of DSA’s in de bloedsomloop worden al gebruikt in voorspellingsmodellen, die kunnen worden verfijnd door gebruik van kunstmatige intelligentie. Dergelijke modellen zullen beter dan nu kunnen identificeren welke patiënten optimaal profiteren van (nieuwe) co-stimulatie-blokkers of juist van de oude standaard calcineurineremmers. De aanpak in dit proefschrift, waarin klinische uitkomsten worden gecombineerd met mechanistische analyses, kan aangevuld met moderne diagnostiek opnieuw worden toegepast in toekomstig onderzoek naar nieuwe immuunsuppressiva.