Sven Van Dijk

Acute pancreatitis is een van de meest voorkomende gastro-intestinale aandoeningen waarvoor acute ziekenhuisopname noodzakelijk is, en heeft een stijgende incidentie. In de meest gecompliceerde vorm van pancreatitis, zullen patiënten necrose ontwikkelen van het pancreas- en peripancreatische weefsel. In een meerderheid van de patiënten waarin infectie van deze necrotische collecties is opgetreden, is interventie noodzakelijk. Als gevolg van de necrose van het pancreasweefsel kan ook de integriteit van de ductus pancreaticus verloren raken. Als gevolg daarvan kan lekkage van pancreassappen optreden, wat kan leiden tot terugkerende pancreatische vochtcollecties of pancreasfistels. Het doel van de studies in dit proefschrift is om de behandeling van patiënten met gecompliceerde pancreatitis te verbeteren.

Gedurende het afgelopen decennium heeft de behandeling van acute pancreatitis zich geleidelijk ontwikkeld tot een op maat gemaakte multidisciplinaire aanpak, met onderscheidende rollen voor gastro-enterologen, radiologen en chirurgen. De review in hoofdstuk 2 vat de diagnose, classificatie en behandeling van acute pancreatitis samen, waarbij een nadruk wordt gelegd op het bewijs dat is verkregen dankzij gerandomiseerde, gecontroleerde studies.

Geïnfecteerde necrotiserende pancreatitis wordt behandeld middels een stapsgewijze benadering (‘step-up’-behandeling), bestaande uit een primaire katheterdrainage, gevolgd door een (minimaal-invasieve) necrosectomie in de patiënten waarin katheterdrainages alleen niet afdoende blijken. In Nederland is videoscopisch-geassisteerde retroperitoneaal débridement (VARD) de behandeling van voorkeur, indien een necrosectomie noodzakelijk is. Hoofdstuk 3 presenteert een cohort van 108 patiënten die een VARD hebben ondergaan in verband met geïnfecteerde necrotiserende pancreatitis. De mortaliteit in het ziekenhuis na VARD van deze patiënten was 15.7% (17 patiënten). Wanneer de periodes van voor en na 2009 werden vergeleken, werd er een significante toename gezien van het aantal preoperatieve drainageprocedures (van mediaan 1 [IQR 1-2] naar 3 [IQR 1-3], p<0.001). Daarnaast werd de VARD toenemend uitgesteld (van 45.9 naar 65.3 dagen na start ziekte). De meerderheid van patiënten (69%) had één VARD nodig als definitieve behandeling. De VARD is een efficiënte procedure voor minimaal-invasieve necrosectomie wanneer alleen katheterdraniages niet afdoende blijken. Het optimale aantal preoperatieve drainages en de timing van de necrosectomie blijven onduidelijk. Necrotiserende pancreatitis kan leiden tot verlies van integriteit van de ductus pancreaticus, hetgeen leidt tot lekkage van pancreassappen. Deze zogenoemde duct-disruptie of duct disconnectie is geassocieerd met een verlengde ziekteduur en specifieke complicaties. Aangezien er momenteel geen standaardbehandeling is voor deze aandoening, wordt in de systematische review van hoofdstuk 4 een overzicht gegeven van de literatuur om de uitkomsten van de verschillende behandelstrategieën te vergelijken. Eenentwintig observationele cohortstudies werden geïncludeerd, met een totaal van 583 relevante patiënten. Endoscopische transpapillaire drainage, endoscopische transluminale drainage, chirurgische drainage of resectie of gecombineerde procedures waren de meeste gebruikte behandelmethodes. Gepoolde analyse toonde succespercentages van 81% (95%-betrouwbaarheidsinterval: 60-92%) voor transpapillaire en 92% (95%-BI: 77-98%) voor transluminale drainage, 80% (95%-BI: 67-89%) voor distale pancreatectomie en 84% (95%-BI: 73-91%) cyst-jejunostomie. Echter, de succespercentages van een conservatieve behandeling zijn onbekend. Ook de diagnose van disruptie of disconnectie van de ductus pancreaticus in acute necrotiserende pancreatitis is niet gestandaardiseerd. In hoofdstuk 5 wordt een overzicht verschaft van de beschikbare literatuur over de nauwkeurigheid van de verschillende diagnostische modaliteiten voor deze aandoening. We includeerden 8 studies die 5 verschillende modaliteiten evalueerden: endoscopische echografie (EUS), endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) en magnetische resonantie cholangiopancreatografie (MRCP), met of zonder gebruik van secretine. Deze review suggereert dat verschillende diagnostische modaliteiten accuraat zijn in het stellen in het diagnosticeren van duct disrupties in patiënten met acute pancreatitis (sensitiviteit EUS en ERCP: 100%, MRCP zonder secretine: 83%. Een gecombineerd cohort van MCRP met en zonder secretine: 92%). Amylasemetingen in drainvocht zouden moeten worden gestandaardiseerd, aangezien dit een niet-invasieve, goedkope en nauwkeurige bepaling is om lekkage van pancreassappen te detecteren. Gezien de invasieve aard van de andere modaliteiten kan een secretine-MRCP of MRCP worden aanbevolen als modaliteit van eerste keus. Aanvullende prospectieve studies op dit onderwerp zijn echter nodig. Hoofdstuk 6 laat de rationale en het ontwerp zien van de gerandomiseerde, gecontroleerde, multicenter POINTER studie. In de standaardbehandeling van geïnfecteerde pancreasnecrose, de stapsgewijze behandeling, wordt primaire katheterdrainage bij voorkeur uitgesteld tot een stadium van afgekapselde collecties (“walled-off necrosis”) is bereikt, een proces dat doorgaans circa 4 weken duurt. Dit uitstellen van behandeling dateert uit de tijd dat een primaire open necrosectomie de standaardbehandeling was. Het is echter onduidelijk of een dergelijk uitstel bij katheterdrainage noodzakelijk is, of dat vroegere interventie zelfs voordelig zou kunnen zijn in de huidige stapsgewijze behandeling. De POINTER-studie onderzoekt of directe katheterdrainage in patiënten met geïnfecteerde necrotiserende pancreatitis superieur is aan de huidige standaardbehandeling van uitgestelde katheterdrainage. In totaal zullen 104 volwassen patiënten met (verdenking op) geïnfecteerde necrotiserende pancreatitis worden gerandomiseerd tussen directe (binnen 24 uur) katheterdrainage en de huidige standaardbehandeling van antibiotische behandeling met uitgestelde katheterdrainage. Indien er een necrosectomie noodzakelijk is, wordt deze bij voorkeur uitgesteld tot het stadium van volledige afkapseling in beide behandelarmen. Primaire uitkomstmaat is de ‘Comperhensive Complication Index’ (hoofdstuk 7). Dit is een samengestelde score tussen 0 en 100 die alle postoperatieve complicaties gedurende de follow-up in een patiënt combineert. Secundaire uitkomstmaten zijn mortaliteit, complicaties, aantal (re-) interventies, ziekenhuisopnameduur en opnameduur op de Intensive Care-afdeling, quality adjusted life years (QALYs) en (in)directe kosten. Standaard follow-up is 3 en 6 maanden na randomisatie. De eerdergenoemde Comprehensive Complication Index (CCI) heeft laten zien sensitiever te zijn dan traditionele eindpunten, hetgeen steekproefgrootte in gerandomiseerde chirurgische studies kan reduceren. In hoofdstuk 7 onderzoeken wij de waarde van de CCI in patiënten met geïnfecteerde necrotiserende pancreatitis, een ziekte met zeer grote hoeveelheid complicaties. CCI werd berekend in alle 88 patiënten die eerder in de PANTER trial werden geïncludeerd, waarin minimaal-invasive stapsgewijze behandeling werd vergeleken met een directe open necrosectomie in patiënten met geïnfecteerde necrose. De verschillen in het primaire samengestelde eindpunt (majeure complicaties en overlijden) tussen studiegroepen werd vergeleken met het verschil in de CCI. De gemiddelde CCI was 63.8 (standaarddeviatie 30.5) in de minimaal-invasieve stapsgewijze behandeling en 72.6 (SD 26.7) in de groep van primaire open necrosectomie. Het verschil in gemiddelde CCI van 8.8 punten was statistisch niet significant (p=0.137), terwijl het originele primaire samengestelde eindpunt wel statistisch significant verschilde (69% vs 40%, p=0.006). Er waren 19/88 patiënten die een CCI score hoger dan 100 zouden hebben, als de formule geen afkapwaarde zou hebben. Deze hoge gemiddelde scores in de CCI reflecteren de ernst en uitgebreidheid van de complicaties in geïnfecteerde necrotiserende pancreatitis, en de CCI kan daarom bruikbaar zijn in het onderzoek naar deze zeer zieke patiënten. Echter, in ziekten met veel complicaties is de CCI wellicht minder onderscheidend dan traditionele (samengestelde) eindpunten. Door de hoge gemiddeldes op de logaritmische schaal van de CCI, zullen aanvullende complicaties steeds tot een verminderende meeropbrengst in score leiden. Onderwerpen voor klinisch wetenschappelijk onderzoek woorden veelal bepaald door artsen, onderzoekersr of de farmaceutische industrie, maar zelden door patiënten. In hoofdstuk 8 werd als doel gesteld om de voor pancreatitispatiënten meest op de voorgrond staande klinische symptomen te onderzoeken en te onderzoeken wat zij beschouwen als relevante onderwerpen voor toekomstig onderzoek. Er werd een vragenlijst verstuurd naar 925 leden van de Alvleeskliervereniging, waarop 252 patiënten reageerden. De meest gerapporteerde klachten waren pijn, door 184(76%) patiënten, en vermoeidheid, door 131 (54%) patiënten. Dieet gedurende ziekenhuisopname werd vaker als probleem genoemd door patiënten met acute pancreatitis dan door patiënten met chronische pancreatitis; 43% vs. 23%, p=0.007. Arbeidsongeschiktheid werd vaker als probleem genoemd door patiënten met chronische pancreatitis; 15% vs. 27%, p=0.007. Achtenzestig (29%) patiënten hadden eerder aan klinisch wetenschappelijk onderzoek deelgenomen, dit werd door 68% (45/68) als positieve ervaring beschouwd. In totaal stond 67% van alle patiënten welwillend ten opzichte van deelname aan toekomstig wetenschappelijk onderzoek. Voeding werd het meest gesuggereerd (54%) als onderwerp voor toekomstig onderzoek. Patiënten kunnen waardevolle input hebben in het richting geven van klinisch wetenschappelijk onderzoek, en zouden daarom moeten worden betrokken in de besluitvorming omtrent onderzoeksprojecten en subsidieverstrekkingen.