Sven Van Den Bosch

De onderzoeken gebundeld in dit proefschrift vormen de basis voor de UPGRADE-RT studie. De UPGRADE-RT studie is een gerandomiseerd multicenter onderzoek naar FDG-PET gestuurde graduele dosis prescriptie bij primaire radiotherapie (RT) van plaveiselcelcarcinoom (PCC) in het hoofd-hals gebied. Met deze studie wordt beoogd om late toxiciteit te verminderen en zo kwaliteit van leven te verbeteren zonder dat dit ten koste gaat van de genezingskans. Het doel van de studie is dan ook evaluatie van het toxiciteitsprofiel en de veiligheid van FDG-PET gestuurde graduele dosis prescriptie.

Hoofdstuk 1 en 2 beschrijven de achtergrond en methoden ter implementatie van graduele dosis prescriptie bij primaire (chemo)radiotherapie (C)RT van PCC in het hoofd-hals gebied. Bij primaire (C)RT van hoofd-halstumoren worden doorgaans 2 dosis-niveaus voorgeschreven. Dit is gebaseerd op het onderscheid tussen macroscopische en microscopische manifestatie van ziekte (tumor welke respectievelijk wel of niet met diagnostische beeldvorming gedetecteerd kan worden). De huidige gangbare dosis voor macroscopische ziekte is 70 Gy (equivalente dosis in fracties van 2 Gy = EQD2) (boost dosis), en voor electieve behandeling van lymfeklieren met vermeende microscopische ziekte is dit 45-50 Gy (EQD2) (electieve dosis). Deze dosisniveaus zijn bepaald in de jaren ’50 van de vorige eeuw en zijn sindsdien nooit meer veranderd. Sinds die tijd zijn er echter wel nieuwe diagnostische beeldvormende technieken gekomen waardoor beduidend kleinere uitzaaiingen in lymfeklieren juist wel gedetecteerd kunnen worden. Dit heeft gevolgen voor de behandeling. Ten eerste worden uitzaaiingen in lymfeklieren die vroeger niet gedetecteerd werden en dus behandeld werden met de electieve dosis, tegenwoordig wel gedetecteerd en behandeld met de boost dosis. Het is aannemelijk dat de boost dosis onnodig hoog is om deze relatief kleine uitzaaiingen te genezen. Ten tweede bevatten lymfeklieren tegenwoordig minder microscopische ziekte omdat er immers kleinere uitzaaiingen juist wel gedetecteerd worden. Derhalve is het aannemelijk dat de electieve dosis die stamt uit de jaren ’50, in de huidige tijd onnodig hoog is. Behandeling van ziekte met een onnodig hoge dosis kan beschouwd worden als overbehandeling. Dosis-response modellen tonen dat de dosis die nodig is om kleine uitzaaiingen te genezen direct afhankelijk is van het aantal tumorcellen en dus van de grootte van de uitzaaiing. Derhalve kan de huidige overbehandeling ongedaan gemaakt worden door het traditionele tweetal dosisniveaus los te laten, en dosis gradueel voor te gaan schrijven op geleide van de grootte van de uitzaaiing. Kwantitatieve functionele beeldvorming met FDG-PET kan een graduele dosis prescriptie sturen omdat FDG-opname onder andere de metabole activiteit en het aantal tumorcellen reflecteert.

Met FDG-PET gestuurde graduele dosis prescriptie zal RT toenemend geïndividualiseerd kunnen worden door het toepassen van de volgende interventies. De hoogste dosis zal gegeven worden op gebieden met de hoogste densiteit tumorcellen. Deze gebieden worden gemarkeerd door middel van FDG-PET segmentatie van de primaire tumor. Rondom dit gebied zal de dosis gradueel verlaagd worden om microscopische uitbreiding te behandelen. Een nieuw tussenliggend dosisniveau zal geïntroduceerd worden voor lymfeklieren met kleine macroscopische uitzaaiingen. Tot slot zal de electieve dosis voor lymfeklieren met vermeende microscopische ziekte verlaagd worden. Verwacht wordt dat met deze aanpak de dosis op gezonde weefsels lager zal zijn waardoor er minder late toxiciteit en een betere kwaliteit van leven na behandeling zal zijn, zonder dat dit ten koste gaat van de genezingskans. Deze hypothese wordt in de multicenter gerandomiseerde UPGRADE-RT studie getoetst.

Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van een analyse naar recidief in electief bestraalde lymfeklieren in 243 patiënten die primair behandeld zijn met moderne bestralingstechnieken (IMRT/VMAT) voor PCC in het hoofd-halsgebied. De exacte locatie van elk regionale recidief in relatie tot de gegeven radiotherapie werd bepaald door de diagnostische scans waarop het recidief vastgesteld werd te co-registreren met de initiële RT planning CT-scan. De actuariële kans op recidief in electief bestraalde lymfeklieren 2-jaar na behandeling is 5.1%. Deze recidiefkans vormt de referentie voor evaluatie van veiligheid in de UPGRADE-RT studie.

Op basis van de resultaten beschreven in hoofdstuk 3 en 5 is een algoritme gedefinieerd om het tumorvolume in lymfeklieren op een systematische manier in te schatten. Dit algoritme wordt in de studie-arm van de UPGRADE-RT studie gebruikt om lymfeklieren te selecteren voor behandeling met het electief-, intermediair-, of boost-dosisniveau. In hoofdstuk 3 worden resultaten van een analyse naar regionaal recidief in relatie tot het volume van 1166 electief bestraalde lymfeklieren beschreven. De kans op recidief na electieve RT neemt toe bij een groter kliervolume (hazard ratio: 3.1; p<0.001). Receiver operating characteristic analyse toont dat de opgetelde korte- en lange-as diameter van de lymfeklier een goed alternatief is voor de bewerkelijke volumebepaling. Hierbij is ≥17mm de afkapwaarde om klieren te identificeren met een verhoogd risico op recidief na electieve bestraling met de traditionele dosis (hazard ratio: 17.8; p<0.001). Echter, een relevant deel van de klieren met een opgetelde diameter ≥17mm is vals positief. FDG-PET heeft het potentieel om onderscheid te maken tussen klieren met weinig, matig of veel tumorvolume, omdat FDG-opname onder andere het aantal tumorcellen reflecteert. In hoofdstuk 5 worden resultaten van een kwantitatieve visuele analyse van 101 lymfeklieren op FDG-PET-scans van 12 patiënten door twee nucleair geneeskundigen beschreven. De kans dat een lymfeklier een uitzaaiing bevat werd ingeschat en gerapporteerd op een vierpuntschaal (1-zeker benigne, 2-mogelijk benigne, 3-mogelijk maligne, 4-zeker maligne). Klieren met een hoog ingeschat tumorvolume (score 4) en matig ingeschat tumorvolume (score 3) hadden respectievelijk een maximale FDG-opname ≥2.0 en ≥1.5. Een algoritme om het tumorvolume in lymfeklieren op een systematische manier in te schatten werd gedefinieerd door deze FDG-opname afkapwaarden te combineren met de eerder genoemde afkapwaarde voor kliervolume. Het is bekend dat de reproduceerbaarheid van kwantitatieve FDG-PET data verbeterd kan worden wanneer deze genormaliseerd wordt aan de hand van een interne standaard (bijvoorbeeld FDG-opname in de lever of thoracale aorta). In het werk gerapporteerd in hoofdstuk 4 wordt FDG-opname in het cervicale ruggenmerg onderzocht als interne standaard. Bland-Altman analyse toont dat normalisatie van FDG-opname in de tumor met FDG-opname in het cervicale ruggenmerg de reproduceerbaarheid van een tumor segmentatie model verbeterd in een multicenter cohort van 95 patiënten met een hoofd-halstumor. Deze resultaten werden bevestigd in een onafhankelijk multicenter validatie cohort van 62 patiënten. In de UPGRADE-RT studie worden alleen genormaliseerde FDG-PET data gebruikt voor kwantitatieve evaluatie van FDG-opname in lymfeklieren. Daarnaast zal het tumor segmentatie model gebruikt worden om gebieden met de hoogste densiteit tumorcellen te identificeren. Op basis van de resultaten van hoofdstuk 2 en 3 zijn dosisniveaus geselecteerd voor de behandeling van lymfeklieren in de studie-arm van de UPGRADE-RT studie. De radiobiologische modellen beschreven in hoofdstuk 2 geven een indicatie van de dosis die nodig is om microscopische uitzaaiingen in lymfeklieren te genezen. Op basis van de ingeschatte detectiegrens van uitzaaiingen met de huidige diagnostische beeldvormende technieken wordt ingeschat dat met een electieve dosis van 34-36 Gy (EQD2) genezing in 95% van de patiënten bereikt kan worden. In de studie-arm van de UPGRADE-RT studie zal dit het electieve dosisniveau zijn. De analyse van 1166 electief bestraalde lymfeklieren beschreven in hoofdstuk 3 toont dat klieren welk een dosis ≥ 60 Gy (EQD2) kregen niet recidiveren. In de studie-arm van de UPGRADE-RT studie zal dit het tussenliggend dosisniveau zijn. In hoofdstuk 6 worden de gevolgen van een verbeterde detectie van kleine uitzaaiingen in lymfeklieren met FDG-PET beschreven. In totaal werden 633 patiënten met een PCC in het hoofd-halsgebied geanalyseerd. Alle patiënten werden behandeld met primaire (C)RT met moderne bestralingstechnieken (IMRT/VMAT). Bij 46% van de patiënten werd een FDG-PET/CT-scan verkregen ten behoeve van RT planning. De exacte locaties van regionale recidieven in relatie tot eerdere radiotherapie werden bepaald door de diagnostische scans waarop het recidief vastgesteld werd te co-registreren met de initiële RT planning scan. Electief bestraalde lymfeklieren die zichtbaar zijn op de initiële planning scan, op exact dezelfde locatie als het regionale recidief, zijn significant kleiner indien patiënten een FDG-PET/CT-scan gehad hebben in vergelijk met een CT-scan alleen (mediaan: 0.46cc versus 1.02cc, p<0.001). Dit is een aanwijzing dat FDG-PET inderdaad kleinere uitzaaiingen in lymfeklieren kan detecteren. Multivariate Cox regressie analyse toont een significant betere regionale controle (hazard ratio 0.62, p=0.027) en overleving (hazard ratio: 0.71, p=0.033) in patiënten met een FDG-PET-scan in vergelijk met een CT-scan alleen gebruikt voor RT planning. In hoofdstuk 7 wordt het studie protocol van de UPGRADE-RT studie beschreven. In totaal worden 300 patiënten met stadium II-IV PCC uitgaande van de orofarynx, larynx of hypofarynx gerandomiseerd (ratio 2:1) naar graduele of standaard dosis prescriptie. Voor alle patiënten zal een FDG-PET/CT voor RT planning verkregen worden. In de studie-arm worden lymfeklieren geselecteerd voor behandeling met een tussenliggend dosisniveau van 60 Gy (EQD2) op basis van het eerder beschreven algoritme met kliervolume en FDG-opname. Het dosisniveau voor electieve bestraling wordt verlaagd naar 35 Gy (EQD2) versus 45 Gy (EQD2) in de controle-arm. De dosis voor macroscopische tumor is in beide armen 73 Gy (EQD2) en zal worden geïdentificeerd met het eerder beschreven tumor segmentatie model. De primaire uitkomst van de studie is dysfagie gemeten middels de ‘normalcy of diet’ score. De secundaire uitkomst is veiligheid en zal geëvalueerd worden op basis van het aantal recidieven in electief bestraalde lymfeklieren. Overige uitkomsten van de studie zijn acute en late toxiciteit en kwaliteit van leven. In augustus 2016 is de inclusie van patiënten gestart en verwacht wordt dat de laatste patiënt 5 jaar later geïncludeerd zal zijn (augustus 2021). Na een follow-up van 2 jaar zal de uiteindelijke data analyse verricht kunnen worden (augustus 2023). De uitkomsten van de UPGRADE-RT studie zullen aantonen of de onderzochte implementatie van graduele dosis prescriptie veilig is en de morbiditeit van de behandeling verminderd wordt. Daarnaast kan het algoritme voor evaluatie van lymfeklieren en de dosis niveaus geoptimaliseerd worden op basis van de uitkomsten van de studie. In de toekomst, met verdere perfectionering van diagnostische beeldvormende technieken, zal een situatie ontstaan waarbij alleen nog individuele lymfeklieren bestraald worden met een dosis die afgestemd is op het volume van de aangetoonde uitzaaiing. Het concept waarbij grote anatomische gebieden in de hals electief bestraald worden zoals dat vandaag de dag gepraktiseerd wordt, zal verlaten worden.