Sven Geurts

In Deel II, beschreven we macro- en micro-vasculaire ziekten als een risicofactor voor atriumfibrilleren. In Hoofdstuk 2.1, onderzochten we de (sekse-specifieke) associatie tussen arteriosclerotische calcificatie en atriumfibrilleren. We vonden dat een hoger coronair arterieel calcificatie volume in de algemene populatie, vooral in mannen, en een hoger aortaboog calcificatie volume in vrouwen significant waren geassocieerd met een toegenomen risico op atriumfibrilleren incidentie. Dit onderstreept dat interventies om arteriosclerotische calcificatie te verlagen, met name coronaire arteriële calcificatie, atriumfibrilleren zou kunnen voorkomen in de algemene populatie, in het bijzonder bij mannen. In Hoofdstuk 2.2, onderzochten we de (sekse-specifieke) associatie tussen perifere atherosclerose en atriumfibrilleren. We toonden aan dat meer atherosclerose van de carotiden, en meer atherosclerose van de onderste extremiteiten significant waren geassocieerd met een toegenomen risico op atriumfibrilleren incidentie, in het bijzonder bij vrouwen. Dit suggereert dat de behandeling om (sub)klinische perifere atherosclerose te verminderen een preventieve capaciteit voor atriumfibrilleren heeft in de algemene populatie, met name bij vrouwen. In Hoofdstuk 2.3, evalueerden we de bidirectionele associatie tussen nierfunctie en atriumfibrilleren. We observeerden dat nierfunctie, met name de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid gebaseerd op cystatine C, en atriumfibrilleren significant bidirectioneel waren geassocieerd. In Hoofdstuk 2.4, examineerden we de bidirectionele causaliteit tussen nierfunctie en atriumfibrilleren door Mendeliaanse randomisatie te gebruiken. Onze resultaten ondersteunden de significant bidirectionele causaliteit tussen nierfunctie en atriumfibrilleren. Overall, de bevindingen van de laatste twee subhoofdstukken impliceren dat nierinsufficiëntie en atriumfibrilleren mogelijk therapeutische doelen vormen om beide aandoeningen in de algemene populatie te voorkomen.

In Deel III, beoordeelden we cardiale autonome dysfunctie als een risicofactor voor atriumfibrilleren. In Hoofdstuk 3.1, bestudeerden we de (sekse-specifieke) associatie tussen hartslag variabiliteit en atriumfibrilleren. We observeerden dat hartslag variabiliteit significant was geassocieerd met een toegenomen risico op atriumfibrilleren incidentie, in het bijzonder bij vrouwen. Hierop volgend, onze bevindingen uit de Mendeliaanse randomisatie ondersteunden ook de causaliteit tussen de associatie van hartslag variabiliteit en atriumfibrilleren. Dit suggereert dat modulatie van hartslag variabiliteit atriumfibrilleren zou kunnen voorkomen in de algemene populatie, met name bij vrouwen. In Hoofdstuk 3.2, bepaalden we de (de vorm van de) associatie en sekse verschillen tussen elektrocardiografische parameters en atriumfibrilleren. We observeerden dat de vorm van de associatie tussen baseline elektrocardiografische metingen en hun risico op incident atriumfibrilleren over het algemeen met name U- en N-vormig waren. Verder rapporteerden we dat longitudinale metingen van een hoger PR, en hoger QTc interval significant waren geassocieerd met een toegenomen risico op atriumfibrilleren, met name bij mannen. Dit betekent dat verschillende drempelwaarden van elektrocardiografische parameters zich tot een differentieel risico onder mannen en vrouwen zou kunnen vertalen en dat therapieën die gericht zijn op elektrocardiografische parameters mogelijk atriumfibrilleren zou kunnen voorkomen in de algemene populatie, met name bij mannen.

In Deel IV, rapporteerden we over inflammatie als een risicofactor voor atriumfibrilleren. In Hoofdstuk 4.1, beschreven we de associatie tussen immunotrombose en atriumfibrilleren. Er werden geen significante associaties tussen markers van immunotrombose en atriumfibrilleren incidentie geobserveerd in de algemene populatie. We veronderstelden daarom dat immunotrombose mogelijk met atriumfibrilleren is geassocieerd door andere cardiovasculaire risicofactoren of aandoeningen die mogelijk tot atriumfibrilleren kunnen leiden. In Hoofdstuk 4.2, beoordelen we systematisch, en meta-analyseerden we de literatuur over de associatie tussen immunotrombotische markers en atriumfibrilleren. We vonden dat atriumfibrilleren significant is geassocieerd met hogere levels van immunotrombose. De associaties waren het meest uitgesproken in de cross-sectionele analyses terwijl er slechts beperkte longitudinale studies beschikbaar waren. Dit ondersteunt de hypothese dat immunotrombose wordt gepromoot door atriumfibrilleren en het idee dat “atriumfibrilleren verwekt atriumfibrilleren” doordat deze protrombotische staat wordt overwogen als een onderliggend mechanisme voor atriumfibrilleren. In Hoofdstuk 4.3, bestudeerden we autoimmuun ziektes en hun invloed op atriumfibrilleren risico. Verschillende autoimmuun ziektes zoals reumatische koorts, reumatische hartziekte, type 1 diabetes mellitus, multiple sclerose, myasthenia gravis, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, psoriatische en enteropathische artropathieën, polyarteritis nodosa, systemische lupus erhythematodes, dermatopolymyositis, systemische sclerose, spondylitis ankylopoetica, en ziekte van Paget werden bestudeerd. Significante associaties tussen reumatische koorts zonder betrokkenheid van het hart, type 1 diabetes mellitus, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, polyarteritis nodosa, systemische lupus erhythematodes, en systemische sclerose en incident atriumfibrilleren werden gevonden. Deze associaties waren het meest prominent in vrouwen. Deze resultaten belichten de (potentiële sekse-specifieke) impact van verschillende autoimmuun ziektes op het risico van atriumfibrilleren.

In Deel V, onderzochten we antropometrische metingen, trajecten van obesitas-gerelateerde metingen en bloeddruk, en microRNAs als traditionele en nieuwe risicofactoren voor atriumfibrilleren. In Hoofdstuk 5.1, beschreven we de associatie tussen antropometrische metingen en atriumfibrilleren. We rapporteerden dat metingen van antropometrie significant waren geassocieerd met een toegenomen risico op atriumfibrilleren incidentie. Een toegenomen lichaamslengte in mannen en een toegenomen gewicht, en centrale obesitas (middel-heup ratio) in vrouwen toonden de grootste associaties met het risico op atriumfibrilleren. Dit onderstreept dat lichaamslengte in mannen en gewicht, en centrale obesitas (middel-heup ratio) in vrouwen risicofactoren voor incident atriumfibrilleren zijn. Dit benadrukt dat een sekse-specifieke aanpak voor screening en monitoring van antropometrie zou kunnen helpen bij de preventie van atriumfibrilleren. In Hoofdstuk 5.2, evalueerden we de associatie tussen trajecten van obesitas-gerelateerde metingen en bloeddruk en atriumfibrilleren. Longitudinale trajecten van obesitas-gerelateerde metingen en bloeddruk waren significant geassocieerd met het risico op incident atriumfibrilleren. Sekse verschillen in de associaties tussen middelomtrek-, heupomtrek-, en diastolische bloeddruk- trajecten en het risico op incident atriumfibrilleren werden ook geobserveerd. Dit benadrukt het belang om lange termijn blootstelling aan modificeerbare risicofactoren zoals obesitas, en hypertensie te beoordelen voor toekomstige preventieve strategieën voor atriumfibrilleren. In Hoofdstuk 5.3, beoordeelden we het effect van antihypertensiva (te hoge bloeddruk medicatie) door het verrichten van een medicatie gerichte Mendeliaanse randomisatie studie. Goed gevalideerde gepubliceerde genetische varianten werden als genetische proxies van 12 klassen antihypertensiva gebruikt waaronder alfa-blokkers, adrenerge neuron blokkers, ACE-remmers, angiotensine-II receptor blokkers, beta-blokkers, centraal aangrijpende antihypertensiva, calcium kanaal blokkers, lisdiuretica, kaliumsparende diuretica en minerale corticoïd receptor antagonisten, renine remmers, thiazides en gerelateerde diuretica, en vasodilatoren via hun corresponderende gen en eiwit doelwit. Vervolgens bepaalden we hun impact op het voorkomen van atriumfibrilleren door hun beoogde effect welke het verlagen van de systolische bloeddruk is. Significante preventieve causale effecten van het verlagen van de systolische bloeddruk per 10 mmHg via alfa-blokkers, beta-blokkers, calcium kanaal blokkers, vasodilatoren, en alle 12 antihypertensiva klassen gecombineerd op het risico van atriumfibrilleren werden geobserveerd in onze medicatie gerichte Mendeliaanse randomisatie analyses. Dit is veelbelovend en indiceert dat bepaalde klassen antihypertensiva potentie hebben in het voorkomen van atriumfibrilleren. Deze bevindingen kunnen mogelijk toekomstige klinische trials sturen en implicaties hebben voor het herbestemmen van antihypertensiva in het voorkomen van atriumfibrilleren. In Hoofdstuk 5.4, bestudeerden we de associatie tussen microRNAs en atriumfibrilleren. We observeerden dat hogere plasma levels van miR-4798-3p significant waren geassocieerd met de odds op prevalent atriumfibrilleren in mannen. Verder zou miR-4798-3p mogelijk de expressie van een aantal atriumfibrilleren-gerelateerde genen reguleren zoals genen die betrokken zijn bij het hanteren van calcium en kalium in myocyten, protectie van cellen tegen oxidatieve stress, en cardiale fibrose. Dit verklaart mogelijk waarom miR-4798-3p is betrokken in atriumfibrilleren pathofysiologie.

In Deel VI, discussieerden we de implicaties van sekse en gender in atriumfibrilleren onderzoek. In Hoofdstuk 6.1, bepaalden we de associatie tussen vrouw-specifieke risicofactoren en atriumfibrilleren. We toonden aan dat vroege en verlate menopauze, vroege en verlate menarche, of onregelmatige menstruele cycli significant waren geassocieerd met een toegenomen risico op atriumfibrilleren incidentie. Verder, zowel nullipariteit als multipariteit, vergeleken met het hebben van 1-2 kinderen, waren significant geassocieerd met het toegenomen risico op atriumfibrilleren incidentie. Dit benadrukt dat de reproductieve historie van vrouwen van toegevoegde waarde is bij het ontwerpen van preventieve strategieën voor atriumfibrilleren. In Hoofdstuk 6.2, beschreven we de huidige status, toekomstige directie, en potentie van sekse- en gender-specifieke predictie van atriumfibrilleren door gebruik te maken van big data. Atriumfibrilleren is een complexe en polygenetische aritmie en zijn predictiemodellen zijn nog niet beslissend ondanks de vooruitgangen de afgelopen twee decennia met betrekking tot de epidemiologie, predictie, pathofysiologie, en behandeling van atriumfibrilleren. De mogelijkheden met klinische data, multidimensionale datasets, elektrocardiogrammen, elektronische patiëntendossiers, en draagbare apparaten zijn duidelijk. Echter, er blijven genoeg uitdagingen alvorens algoritmen met behulp van artificiële intelligentie kunnen worden geadopteerd voor een sekse- en gender-specifieke predictie, preventie, en management van atriumfibrilleren.

Als laatste, in Deel VII, discussieerden en vatten we de voornaamste bevindingen samen van de studies ingebed in deze thesis. Verder, adresseerden we methodologische consideraties, beoordeelden we potentiële implicaties van deze thesis, en wezen we op potentiële toekomstige richtingen voor onderzoek. Samengevat, beoogden we de etiologie van atriumfibrilleren te ontleden door gebruik te maken van een populatie perspectief op verscheidene risicofactoren en sekse verschillen. We vonden dat vasculaire-, cardiaal autonome-, inflammatoire-, traditionele-, nieuwe-, en sekse-specifieke risicofactoren zijn geïmpliceerd in de etiologie van atriumfibrilleren. Toekomstig onderzoek zou deze complexe en polygenetische aritmie laag voor laag verder kunnen ontleden door het combineren van observationele en experimentele studies om uiteindelijk de onderliggende biologie van atriumfibrilleren bloot te leggen.