Suparmi

In Indonesië groeit de marktvraag naar kruidenproducten gestaag, waardoor deze producten in toenemende mate economische en waargenomen klinische voordelen bieden. Een risico- en batenanalyse is essentieel om het veilige gebruik van kruidenproducten te ondersteunen, hoewel consumenten kruidenproducten vaak als "veilig", "natuurlijk" en dus "gezond" beschouwen (Hoofdstuk 1). Het doel van dit proefschrift was om een beoordeling uit te voeren van potentiële risico's en enkele voordelen van kruidenproducten die beschikbaar zijn op de Indonesische markt. De gekozen modelverbindingen omvatten met name natuurlijk voorkomende genotoxische en carcinogene botanische bestanddelen, waaronder alkenylbenzenen (AB's) en pyrrolizidine-alkaloïden (PA's). Gunstige effecten richtten zich op de potentiële PPARγ-activering door de carotenoïden bixine en crocetine. Zowel bestaande als nieuwe teststrategieën werden gebruikt om de relevantie van effecten bij geschatte menselijke innameniveaus te evalueren.

De consumentenrisico's van jamu, Indonesische traditionele kruidengeneesmiddelen, werden beoordeeld met de focus op de aanwezigheid van AB-bevattende botanische ingrediënten (Hoofdstuk 2). Methyleugenol bleek een belangrijk aanwezig AB te zijn, gedetecteerd in 91,3% van de verzamelde jamu-monsters. Kwantificering van AB-niveaus en de blootstelling als gevolg van het gebruik van de respectieve jamu-producten resulteerde in Margin of Exposure (MOE)-waarden die over het algemeen <10.000 waren, wat wijst op een prioriteit voor risicobeheer bij aanname van dagelijkse consumptie gedurende een leven lang. Met behulp van de regel van Haber werd geschat dat een eenmalige consumptie van twee weken van deze jamu geen reden tot zorg zou geven (MOE >10.000). Echter, bij gebruik gedurende twee weken per jaar gedurende een leven lang, gaven 5 monsters nog steeds aanleiding tot bezorgdheid. Er wordt geconcludeerd dat de consumptie van AB-bevattende jamu een punt van zorg kan zijn, vooral bij dagelijkse consumptie gedurende langere perioden.

Op basis van deze resultaten werd verwacht dat methyleugenol ook aanwezig zou kunnen zijn en een risico zou kunnen vormen in Indonesische instant kruidendranken. Hoofdstuk 3 analyseerde methyleugenol in veel instant kruidendranken met verschillende gemengde kruiden, verzameld op de Indonesische markt via een gerichte bemonsteringsstrategie. Interessant genoeg werd eugenol gedetecteerd in enkele monsters op een niveau dat resulteerde in een geschatte dagelijkse inname (EDI) die lager was dan de aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) van 2,5 mg/kg lichaamsgewicht, waardoor er geen zorgen waren voor de menselijke gezondheid. De MOE voor methyleugenol-inname door de doelgroepconsumenten, waaronder zowel volwassenen als kinderen, onthulde dat verschillende kruidenproducten gericht op volwassenen een risicobeheersmaatregel zouden vereisen, terwijl slechts enkele monsters gericht op kinderen wezen op een prioriteit voor risicobeheer bij dagelijks levenslang gebruik. Bij de aanname van consumptie gedurende 2 weken per jaar gedurende een leven lang, werden alle MOE-waarden echter geschat op > 10.000, wat wijst op een lage prioriteit voor risicobeheer. De studie leverde gegevens die de vaststelling van een maximaal toegestaan niveau (MPL) voor methyleugenol in kruidendranken in Indonesië kunnen ondersteunen.

Een andere groep genotoxische verbindingen die mogelijk in botanische preparaten aanwezig zijn en een gezondheidsrisico vormen, zijn PA's. In Hoofdstuk 4 werd het voorkomen en de bijbehorende risico's van PA's in Indonesische jamu geëvalueerd. PA's werden gedetecteerd in 97,1% van de jamu die PA-producerende botanische stoffen bevatten en in 74% van de jamu-monsters die geen PA-producerende botanische stoffen op hun etiket hadden staan. Dit laatste punt duidt op verontreiniging met PA-producerende planten door het gelijktijdig oogsten van PA-bevattend onkruid tijdens de teelt of het verzamelen van de materialen. Kortstondige consumptie van jamu (4 dagen tot 2 weken) zal waarschijnlijk niet leiden tot acute toxische effecten, hoewel één monster een inname van 10 µg PA's/kg lichaamsgewicht/dag zou overschrijden, wat hepatische veno-occlusieve ziekte (HVOD) en door PA veroorzaakte leverbeschadiging (PA-ILI) bij mensen kan veroorzaken. Bij de evaluatie van het potentiële risico voor genotoxiciteit en carcinogeniteit via de MOE-benadering, werden MOE-waarden onder de 10.000 verkregen voor 46,6% van de monsters. Bij consumptie gedurende twee weken per jaar gedurende een leven lang bleek 37% van de jamu-monsters met PA-producerende botanische stoffen nog steeds een prioriteit, terwijl de jamu bestaande uit niet-PA-producerende botanische stoffen van geringe zorg zou zijn.

Blootstelling aan deze PA's, waaronder monocrotaline via kruidenproducten, is zorgwekkend vanwege hun hepatotoxiciteit en het feit dat het genotoxische carcinogenen zijn. Gezien het feit dat er slechts voor een beperkt aantal PA's in vivo toxiciteitsgegevens beschikbaar zijn, worden alternatieve teststrategieën zoals read-across en kwantitatieve in vitro naar in vivo extrapolatie (QIVIVE) belangrijk. In Hoofdstuk 5 werd een combinatie van in vitro-fysiologisch gebaseerde kinetische (PBK) modellering en reverse dosimetry gebruikt om de in vivo acute levertoxiciteit van monocrotaline te voorspellen en de invloed van het metabolisme op de relatieve toxische potentie te karakteriseren. De voorspelde BMDL10-waarde bleek in overeenstemming te zijn met de NOAELs uit beschikbare in vivo studies. Vergelijking met andere PA's onthulde dat, hoewel monocrotaline minder toxisch was in vitro, de in vivo acute levertoxiciteit vergelijkbaar werd voorspeld vanwege een relatief inefficiënte klaring.

De gecombineerde in vitro-PBK modelleringsbenadering werd ook toegepast voor de batenanalyse van het therapeutische effect van bixine en crocetine bij type 2 diabetes mellitus via PPARγ-activering. Hoofdstuk 6 onderzocht of bixine en crocetine bij realistische inname PPARγ-gemedieerde genexpressie bij mensen konden induceren. Vanwege verschillen in kinetiek waren de voorspelde BMD50-waarden voor in vivo PPARγ-activering ongeveer 30-voudig verschillend (115 en 3.505 mg/kg lichaamsgewicht voor respectievelijk crocetine en bixine). Menselijke inname kan deze waarden bereiken voor crocetine, maar niet voor bixine, wat wijst op betere mogelijkheden voor in vivo PPARγ-activering door crocetine.

De resultaten ondersteunen de conclusie dat er behoefte is aan risicobeheer en regelgevende maatregelen om de potentiële gezondheidsrisico's voor consumenten in Indonesië door AB's, PA's en AA's in kruidenproducten te minimaliseren (Hoofdstuk 7). Samenvattend kan de MOE-benadering gecombineerd met de regel van Haber worden gebruikt om acties te prioriteren. Bovendien bleek de nieuwe QIVIVE-teststrategie risico- en batenanalyses te vergemakkelijken zonder dat dierproeven of interventiestudies bij mensen nodig zijn.