Stijn Franssen

Galwegkanker (cholangiocarcinoom) is de op één na meest voorkomende primaire leverkanker en voor de meeste patiënten is het een dodelijke aandoening. Voor 85% van de patiënten die zich presenteren met vergevorderde ziekte, kan systemische therapie de ziekteprogressie vertragen. De mediane overleving blijft echter beperkt tot ongeveer 1 jaar en overleving langer dan 3 jaar is zeldzaam. Galwegobstructie en leverfalen zijn de doodsoorzaak bij de meeste patiënten met galwegobstructie in de leverhilus door kanker en galwegkanker in de lever. Adequate drainage van de galwegen en het beheersen van de ziekte in de lever is essentieel voor succesvolle palliatieve behandelingen. Daarom werd in dit proefschrift het primair plaatsen van galwegstents via de buikwand bij patiënten met galwegobstructie in de leverhilus door kanker en intra-arteriële chemotherapie via een chemopomp (HAIP) bij patiënten met galwegkanker in de lever onderzocht.

Deel I - Diagnose en uitkomsten
In Hoofdstuk 1 werd de standaard diagnostische aanpak voor galwegkanker beschreven. Vervolgens werden verschillende uitdagingen en valkuilen besproken aan de hand van casussen in een multidisciplinaire benadering. Er werd uiteengezet dat de diagnostische aanpak van patiënten met (verdenking op) galwegkanker een uitdagende multidisciplinaire aanpak is waarbij maag-, darm-, leverartsen, chirurgen, medisch oncologen, radiologen en pathologen betrokken zijn. De differentiaaldiagnose van galwegkanker omvat IgG4-gerelateerde scleroserende cholangitis, galsteenziekte, parasitaire ziekte en uitgezaaide ziekte van primaire kankers buiten de lever. Een zorgvuldige anamnese, lichamelijk onderzoek en evaluatie van beeldvorming en laboratoriumonderzoek door multidisciplinaire experts zijn vereist om de juiste diagnose te stellen en het beste behandeltraject te bepalen.

In Hoofdstuk 2 werden het type behandeling en de overlevingsuitkomsten van alle patiënten met de diagnose galwegkanker in de leverhilus tussen 2010 en 2018 in de landelijke kankerregistratie in Nederland geanalyseerd. De algehele overleving was afhankelijk van het type behandeling en het ziekenhuis van de eerste diagnose. Van de 2031 geïncludeerde patiënten kreeg 70% alleen ‘best supportive care’, 15% onderging een chirurgische resectie en 13% werd behandeld met systemische therapie. De mediane overleving was het hoogst voor de resectiegroep (29,6 maanden), gevolgd door systemische therapie (12,2 maanden) en de ‘best supportive care’ (2,9 maanden). Ook was de mediane overleving hoger voor patiënten die in een academisch centrum werden gediagnosticeerd dan in niet-academische centra (9,7 versus 4,9 maanden, p < 0,001). Bovendien was het resectiepercentage hoger in academische centra vergeleken met niet-academische centra (32% versus 13%, p < 0,001). In Hoofdstuk 3 werden het type behandeling en de overlevingsuitkomsten van alle patiënten met de diagnose galwegkanker in de lever tussen 2010 en 2018 in de landelijke kankerregistratie in Nederland geanalyseerd. Van de 1747 geïncludeerde patiënten kreeg 50% alleen de ‘best supportive care’, 31% werd behandeld met systemische therapie en 17% onderging een chirurgische resectie. De mediane overleving was het hoogst voor de resectiegroep (37,5 maanden), gevolgd door systemische therapie (10,0 maanden) en de ‘best supportive care’ (2,2 maanden). Het resectiepercentage was hoger in academische centra dan in niet-academische centra (33% versus 13%, p < 0,001). Ook was de overleving na ‘best supportive care’ hoger in academische centra vergeleken met niet-academische centra (4,7 versus 2,8 maanden, p = 0,012). Centralisatie van zorg en het bespreken van elke patiënt met verdenking op galwegkanker in een multidisciplinair overleg met experts kan de uitkomsten voor patiënten met deze zeldzame ziekte verbeteren. Deel II - Galwegdrainage In Hoofdstuk 4 werden de langetermijnresultaten van een gerandomiseerde gecontroleerde studie geëvalueerd die preoperatieve galwegdrainage via de darm (EBD) vergeleek met galwegdrainplaatsing via de buikwand (PTBD) bij patiënten met resectabel galwegkanker in de leverhilus. De DRAINAGE-studie includeerde 54 patiënten en werd voortijdig beëindigd na 50% inclusie vanwege hogere mortaliteit in de PTBD-groep (p = 0,03). Na een mediane follow-up van 62 maanden (95% CI 54 – 70), was de mediane overleving 13 maanden in de EBD-groep versus 7 maanden in de PTBD-groep (p = 0,28). Het aantal heropnames en reinterventies was in beide groepen even hoog. In Hoofdstuk 5 werden de resultaten geëvalueerd van een fase II-studie (TESLA-studie) in één centrum. We voerden het primair plaatsen van galwegstents via de buikwand uit bij 67 patiënten met galwegobstructie in de leverhilus door kanker die niet in aanmerking kwamen voor een chirurgische resectie. De oorzaak van galwegobstructie was galwegkanker in de leverhilus bij 27 patiënten (40%), galwegenkanker in de lever bij 23 patiënten (34%), galblaaskanker bij 9 patiënten (14%) en uitzaaiingen naar de leverhilus bij 8 patiënten (12%). Er werden geen galwegontstekingen of acute alvleesklierontstekingen waargenomen na het primair plaatsen van galwegstents via de buikwand. Een tweede drainageprocedure binnen 90 dagen was vereist bij slechts 11 patiënten (16%). De mortaliteit binnen 90 dagen was 18%; bij 11 patiënten (16%) door ziekteprogressie en bij 1 patiënt (2%) door acuut nierfalen, terwijl er geen aan de drainageprocedure gerelateerde sterfte binnen 90 dagen werd waargenomen. De meeste patiënten (61%) startten binnen 4 weken na drainage met palliatieve systemische behandeling. De mediane overleving was 10,1 maanden met een 6-maanden overleving van 69%. Deel III – Intra-arteriële chemotherapie via een chemopomp In Hoofdstuk 6 werden de overlevingsresultaten onderzocht van HAIP-chemotherapie met floxuridine bij patiënten met lokaal gevorderde galwegkanker in de lever in een systematische review en meta-analyse. Negen studies werden opgenomen in de systematische review en voor de meta-analyse bleven 154 patiënten over. De gewogen mediane overleving was 29,0 maanden (range 25–39 maanden). De gewogen 1-, 2-, 3- en 5-jaars overleving waren respectievelijk 86,4%, 55,5%, 39,5% en 9,7%. Deze resultaten zijn gunstig in vergelijking met alleen systemische chemotherapie, aangezien de mediane overleving van patiënten met lokaal gevorderde galwegkanker in de lever die behandeld werden met gemcitabine en cisplatine (gem-cis) in de ABC-studies 16,7 maanden bedroeg en slechts 3% van de patiënten langer dan 3 jaar leefde. In Hoofdstuk 7 werd een retrospectieve internationale studie uitgevoerd om de overlevingsresultaten na een chirurgische resectie te vergelijken met HAIP-chemotherapie bij patiënten met multifocale galwegkanker in de lever. In deze studie van 319 patiënten werd aangetoond dat patiënten met multifocale galwegkanker in de lever een vergelijkbare overleving hadden na HAIP-chemotherapie of resectie. De overlevingscurves overlappen voor patiënten met 2 tot 3 tumoren, evenals voor patiënten met 4 of meer tumoren. HAIP-chemotherapie had een gunstige hazard ratio (HR) van 0,75 (95% CI, 0,55-1,03) vergeleken met resectie na correctie voor de grootste tumordiameter, aantal tumoren en uitzaaiingen in nabijgelegen lymfeklieren. In Hoofdstuk 8 werd een retrospectieve internationale studie uitgevoerd om de overlevingsresultaten van alleen gem-cis te vergelijken met gecombineerde HAIP en systemische chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde galwegkanker in de lever. In deze studie van 268 patiënten werd aangetoond dat patiënten een mediane overleving van 11,8 maanden hadden wanneer zij behandeld werden met alleen gem-cis, versus 27,7 maanden wanneer zij behandeld werden met HAIP-chemotherapie met of zonder gelijktijdige systemische chemotherapie (p < 0,001). De 3-jaars overleving was 3,5% bij alleen gem-cis vergeleken met 34,3% bij HAIP-chemotherapie. Binnen de HAIP-groep was de overleving vergelijkbaar na eerstelijns en tweedelijns HAIP-chemotherapie. Bovendien kon geen verschil in overleving worden aangetoond tussen patiënten die eerstelijns HAIP-chemotherapie ontvingen met of zonder gelijktijdige systemische chemotherapie. Onafhankelijke ongunstige prognostische factoren voor patiënten met lokaal gevorderde galwegkanker in de lever waren mannelijk geslacht, slechte lichaamsconditie (ECOG 2), bestaande lever- of galwegziekte en multifocale ziekte. HAIP-chemotherapie bleef een sterke onafhankelijke gunstige prognostische factor (HR 0,33; 95% CI 0,22–0,50; p < 0,001) na correctie voor alle bekende confounders. In Hoofdstuk 9 werden de resultaten gepresenteerd van een multicenter fase II-studie (PUMP II-studie). Bij 50 patiënten met lokaal gevorderde galwegkanker in de lever dienden we een combinatie van HAIP-chemotherapie met floxuridine en systemische chemotherapie met gem-cis toe. Er werd aangetoond dat HAIP-chemotherapie met floxuridine veilig en haalbaar was bij patiënten met lokaal gevorderde galwegkanker in de lever. Er werd een responspercentage aangetoond van 46% en ziektecontrole van 84% na 6 maanden. Het primaire eindpunt van 1-jaars overleving was 80% vergeleken met 47% in een historische cohort. De 3-jaars overleving was 33% en dus veel beter dan de 3% overleving na 3 jaar bij vergelijkbare patiënten in de ABC-studies die alleen gem-cis kregen. Subgroepanalyse toonde een vergelijkbare overleving voor patiënten met eerstelijns en tweedelijns HAIP-chemotherapie. Vijf patiënten (10%) ondergingen een chirurgische resectie, van wie 1 patiënt een complete pathologische respons had. Responspercentages, ziektecontrole en overleving waren vergelijkbaar met de drie gepubliceerde fase II-studies van MSKCC die HAIP-chemotherapie onderzochten bij patiënten met lokaal gevorderde galwegkanker in de lever. In Hoofdstuk 10 werden de perioperatieve uitkomsten vergeleken van robot-geassisteerde versus open chirurgische implantatie van de chemopomp in de PUMP II-studie. Er werd aangetoond dat de tijd tot functioneel herstel significant korter was bij patiënten die een robot-geassisteerde implantatie van de chemopomp ondergingen (2 versus 5 dagen, p < 0,001). Ook de opnameduur was korter na robot-geassisteerde implantatie van de chemopomp (3 versus 5 dagen, p < 0,001). Intra- en postoperatieve complicaties waren vergelijkbaar in beide groepen. Er werd geconcludeerd dat robot-geassisteerde implantatie van de chemopomp in het kader van HAIP-chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde galwegkanker in de lever veilig is en leidt tot een significante verkorting van de tijd tot functioneel herstel en ziekenhuisverblijf. Toekomstperspectieven In de nabije toekomst zullen verschillende cruciale stappen worden gezet om de rol van het primair plaatsen van galwegstents via de buikwand bij patiënten met galwegobstructie in de leverhilus door kanker en HAIP-chemotherapie bij de behandeling van galwegkanker in de lever te bepalen en te formaliseren. De belangrijkste stappen voor primaire percutane stenting omvatten de voltooiing van multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studies en de integratie van het primair plaatsen van galwegstents via de buikwand in richtlijnen. De belangrijkste stappen voor HAIP-chemotherapie omvatten een meta-analyse op patiëntniveau van de vier fase II-studies, voltooiing van een internationale fase III-studie (NCTO489N289), registratie van floxuridine in de EU, registratie van intra-arteriële chemotherapie als beoogd gebruik voor beschikbare pompen en integratie van HAIP-chemotherapie in richtlijnen. Primair plaatsen van galwegstents via de buikwand Wij hebben een lopend gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek opgezet om de gunstige resultaten van de gepresenteerde studie met het primair plaatsen van galwegstents via de buikwand te onderzoeken in vergelijking met de huidige standaardbehandeling voor galwegobstructie in de leverhilus door kanker, namelijk galwegdrainage via de darm. De TESLA RCT is een internationale multicenter RCT en hepatobiliaire expertisecentra zullen deelnemen nadat er minimaal 5 patiënten zijn geïncludeerd in een pilotstudie. De resultaten van dit onderzoek zullen worden voorgelegd aan de wetenschappelijke commissie van de Nederlandse richtlijn voor galwegkanker. Implementatie in de Nederlandse richtlijn is de eerste stap naar de implementatie van het primair plaatsen van galwegstents via de buikwand in de dagelijkse klinische praktijk in Nederland. Het primair plaatsen van galwegstents via de buikwand kan mogelijk ook de uitkomsten verbeteren van patiënten met operabele galwegkanker in de leverhilus of van patiënten met niet-operabele galwegkanker in de leverhilus die in aanmerking komen voor levertransplantatie. De DRAINAGE-studie (Hoofdstuk 4) toonde aan dat deze patiënten vaak niet meer fit genoeg zijn voor chirurgie door terugkerende galwegontstekingen en een grotere kans hebben op postoperatief leverfalen. Een studie van MD Anderson vond dat onder de 98 patiënten die preoperatieve galwegdrainage ondergingen voor galwegkanker in de leverhilus, galwegontstekingen vaker voorkwam na galwegdrainage via de darm (67,5%) dan na galwegdrainplaatsing via de buikwand (32,5%; p = 0,002). Galwegontstekingen waren sterk geassocieerd met postoperatief leverfalen. Daarom wordt het primair plaatsen van galwegstents via de buikwand bij patiënten met operabele galwegkanker in de leverhilus momenteel onderzocht in de TESLA-2-studie. HAIP-chemotherapie HAIP-chemotherapie werd aanvankelijk gebruikt voor de behandeling van leveruitzaaiingen van darmkanker. In de afgelopen twee decennia zijn echter indrukwekkende resultaten gepubliceerd over de behandeling van galwegkanker in de lever met HAIP-chemotherapie. Drie fase II-studies onderzochten de combinatie van systemische en HAIP-chemotherapie voor lokaal gevorderde galwegkanker in de lever. HAIP-chemotherapie is bekritiseerd vanwege de complexiteit, hoge kosten en complicaties. Wij voerden de vierde fase II-studie uit, het eerste onderzoek buiten de Verenigde Staten, en toonden aan dat HAIP-chemotherapie voor patiënten met niet-operabele galwegkanker in de lever haalbaar, veilig en effectief is. Expertisecentra zoals het Erasmus MC, Amsterdam UMC en UMC Utrecht zullen deelnemen aan een internationale multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie (NCTO489N289), gesponsord door het Memorial Sloan Kettering Cancer Center. De resultaten van de vier fase II-studies zijn echter zo overtuigend en consistent dat registratie en implementatie in richtlijnen kunnen plaatsvinden voordat dit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek is voltooid. Momenteel hebben geen andere locoregionale of systemische behandelingen een 3-jaarsoverleving van 1 op 3 voor patiënten met gevorderde galwegkanker in de lever laten zien. Bovendien werkt HAIP-chemotherapie voor alle genetische mutaties. Wij hebben eveneens een studie ontwikkeld om de effectiviteit van adjuvante HAIP-chemotherapie te evalueren bij patiënten met operabele galwegkanker in de lever. Het doel van de PUMP IV-studie is om het risico op terugkeer van de ziekte in de lever na de resectie te verminderen. De primaire uitkomstmaat van deze studie is overleving zonder terugkeer van ziekte in de lever. Dezelfde drie expertisecentra zullen deelnemen aan deze studie. Ondertussen zijn er veel studies gepubliceerd over gerichte tweedelijnsbehandelingen voor patiënten met galwegkanker in de lever. Hoewel deze resultaten gunstig zijn, blijft een 3-jaarsoverleving zeldzaam in vergelijking met een 3-jaarsoverleving van minstens 30% voor zowel eerstelijns als tweedelijns HAIP-chemotherapie.