Kirsten Kalverda

Dit proefschrift onderzoekt hoe bronchoscopische technieken de diagnostische work-up en beoordeling van interstitiële longziekten (interstitial lung disease, ILD) kunnen verbeteren. Centrale uitgangspunten zijn het behouden (of vergroten) van diagnostische zekerheid én het verminderen van patiëntbelasting door waar mogelijk minder invasieve strategieën te kiezen. Het proefschrift is opgebouwd rond drie complementaire onderdelen: (1) optimaliseren van samplingstrategieën wanneer longweefsel nodig is, (2) toevoegen van microscopische informatie via bronchoscopische beeldvorming in vivo, en (3) verbeteren van workflow en interpretatie van biopten via snelle ex vivo microscopie.

Deel I Bronchoscopische samplingtechnieken om ILD te diagnosticeren

Hoofdstuk 2 richt zich op granulomateuze ILD: sarcoïdose stadium I en II. In de internationale gerandomiseerde ISA-studie werden 358 patiënten uit 14 centra wereldwijd geïncludeerd met een verdenking op sarcoïdose stadium I–II. Patiënten werden gerandomiseerd tussen endobronchiale echografie (EBUS) en oesofagiale echografie met een EBUS-scoop (EUS-B) voor lymfeklierpuncties. Daarnaast was er een tweede randomisatie tussen twee naaldtypen: een standaard 22G EBUS-naald en een 25G ProCore-naald. De opbrengst voor het aantonen van granulomen was vergelijkbaar tussen beide routes (70% in de EBUS-groep versus 68% in de EUS-B-groep; p=0,67). Ook de representativiteit van het verkregen kliermateriaal was vergelijkbaar voor beide naalden (90,4% voor 22G versus 91,1% voor ProCore; p=0,829). De klinische boodschap is dat zowel EBUS als EUS-B een hoge en vergelijkbare diagnostische opbrengst hebben. De keuze voor de benadering kan daarom vooral pragmatisch worden gemaakt, op basis van patiënttolerantie, type sedatie en lokale expertise.

Hoofdstuk 3 en 4 richten zich op patiënten met een verdenking op ILD bij wie een biopt geïndiceerd is. Het biopteren van longweefsel kan d.m.v. chirurgische biopten (hoge diagnostische opbrengst maar invasief) of middels transbronchiale cryobiopten (lagere diagnostische opbrengst maar minder invasief). De gerandomiseerde COLD-studie (Hoofdstuk 3) vergelijkt een step-up strategie (starten met transbronchiale cryobiopten, aanvullend chirurgische longbiopten alleen bij inconclusieve resultaten) met direct uitgevoerde chirurgische longbiopten. Er werden 55 patiënten geïncludeerd, afkomstig uit 6 verschillende ziekenhuizen in Nederland. Het aantal patiënten dat een onverwachte thoraxdrain nodig had was aanzienlijk hoger in de directe chirurgie groep (11% in step-up groep versus 46% in de directe chirurgie groep (p=0.0058)). De diagnostische opbrengst tussen beide groepen was vergelijkbaar hoog (89% in step-up groep versus 88% in directe chirurgie-groep (p=0.841)), terwijl de ligduur in het ziekenhuis, de hoeveelheid pijn die mensen ervaarden en het aantal ernstige complicaties groter was in de directe chirurgie groep. De economische evaluatie (Hoofdstuk 4) bouwt hierop voort en laat zien dat de step-up strategie kosteneffectief is. Gezamenlijk ondersteunen deze resultaten een “least-invasive-first” benadering wanneer histologie nodig is: begin met cryobiopten en reserveer chirurgie voor de minderheid bij wie dit onvoldoende diagnostische zekerheid oplevert.

Deel II Bronchoscopische beeldvormende technieken voor de beoordeling van ILD en ARDS

Hoofdstuk 5 beschrijft in een review de technische ontwikkelingen en klinische toepassingen van optical coherence tomography (OCT) en confocale laser-endomicroscopie (CLE) binnen de longgeneeskunde. Beide technieken beogen een brug te slaan tussen macroscopische beeldvorming (HRCT) en invasieve histologie, door tijdens een bronchoscoop microscopische informatie in vivo toe te voegen.

Hoofdstuk 6 evalueert polarization-sensitive endobronchial OCT (PS-EB-OCT) als aanvullende techniek voor fibrosebeoordeling bij ILD, met histologie als referentie. In 19 patiënten laten we zien dat PS-EB-OCT haalbaar is en in staat is om fibrose te detecteren én te kwantificeren. Hoe meer fibrose PS-EB-OCT detecteerde, hoe meer fibrose daadwerkelijk in de corresponderende biopten werd gezien. Bovendien bleek de overeenkomst met de histologische fibrosemaat beter dan die van CT. Daarnaast konden in PS-EB-OCT-beelden microscopische kenmerken worden herkend die relevant zijn voor ILD-diagnostiek. Dit ondersteunt de gedachte dat PS-EB-OCT potentieel kan uitgroeien tot een vorm van “optisch biopt”, maar vraagt om grotere prospectieve studies voor klinische validatie, standaardisatie en interpretatiekaders.

Hoofdstuk 7 is een reactie op een studie waarin histologische patronen worden herkend op basis van endobronchiale OCT. Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, benadrukken we de noodzaak van prospectieve validatie, transparante rapportage van de patiëntpopulatie en vooral standaardisatie van metingen om reproduceerbaarheid en generaliseerbaarheid te waarborgen.

Hoofdstuk 8 verplaatst het micro-imaging concept naar de intensive care. We onderzochten bronchoscopische CLE bij beademde patiënten met respiratoir falen. In 33 patiënten (41 procedures) tonen we dat bronchoscopische CLE haalbaar en veilig is in deze setting. CLE kan patronen van alveolaire vulling (bijvoorbeeld cellen of vocht) en veranderingen in architectuur zichtbaar maken die conventionele beeldvorming kunnen aanvullen. Daarmee heeft bronchoscopische CLE de potentie om microscopische informatie toevoegen zonder biopt, juist in een populatie waarin invasieve weefselafname vaak te risicovol is.

Deel III Nieuwe beeldvormende techniek voor snelle beoordeling van longweefsel in ILD

In Hoofdstuk 9–11 introduceren we higher harmonic generation (HHG) microscopie als snelle methode om vers, onbewerkt longweefsel af te beelden. Normaal gesproken vereist histologische verwerking fixatie, inbedden, snijden en kleuren, wat een tijdrovend traject is. HHG biedt de mogelijkheid om direct, binnen minuten, structuurinformatie op weefselniveau te verkrijgen.

Hoofdstuk 9 beschrijft een proof-of-concept studie waarin we 65 biopten met HHG beoordeelden. Uniek is dat het om verse, onbewerkte biopten gaat, die direct op de bronchoscopie- of operatiekamer kunnen worden bekeken. We laten zien dat binnen enkele minuten beelden beschikbaar zijn en dat twee pathologen essentiële kenmerken van gezond en ziek longweefsel kunnen herkennen. HHG maakt bovendien gelijktijdige beoordeling van collageen, elastine en cellulaire structuren mogelijk in één beeld, zonder extra kleuringen. Dit maakt het mogelijk om de onderlinge verhoudingen weer te geven. Daarnaast biedt HHG microscopie de mogelijkheid tot dieptescans waardoor 3D-beoordeling kan worden toegevoegd.

Hoofdstuk 10 verkent de klinische toepasbaarheid als “rapid on-site evaluation” (ROSE)-achtig hulpmiddel voor cryobiopten. Omdat cryobiopten soms onvoldoende informatief weefsel bevatten, kan snelle terugkoppeling over bioptkwaliteit mogelijk de diagnostische opbrengst verhogen en aanvullende (chirurgische) procedures mogelijk voorkomen. In deze studie werden 49 cryobiopten op basis van HHG-beelden beoordeeld op “adequaatheid”, met conventionele histologie als referentie. Dit resulteerde in een sensitiviteit van 86,1% en een specificiteit van 76,9% voor het herkennen van adequate biopten. De bevindingen ondersteunen dat HHG kan bijdragen aan directe feedback tijdens procedures.

Hoofdstuk 11 illustreert de snelle HHG-visualisatie in autopsieweefsel van COVID-19 ARDS, als demonstratie van de techniek in een context waar snelle, label-vrije beoordeling van longweefsel waardevol kan zijn.

In Hoofdstuk 12 worden de bevindingen van dit proefschrift samengebracht en geplaatst in klinische context, met aandacht voor toekomstperspectieven. Overkoepelend ondersteunen de resultaten een stapsgewijze, patiëntgerichte diagnostische benadering: HRCT, klinische gegevens en multidisciplinaire bespreking blijven de basis. Wanneer aanvullende zekerheid nodig is, pleiten de data voor een least-invasive-first strategie voor weefselafname. Tegelijk laten de imaging-hoofdstukken zien dat innovatieve bronchoscopische beeldvorming en snelle ex vivo microscopie potentieel kunnen bijdragen aan ILD-diagnostiek en mogelijk de workflow kunnen verbeteren wanneer er weefsel wordt uitgenomen.