Jan Quinten Mol

Bij slagaderverkalking (atherosclerose) ontstaan er verdikkingen (plaques) in de vaatwand. Als een atherosclerotische plaque in een kransslagader (coronair) inscheurt en de inhoud hiervan in contact komt met het bloed, kan er in het vat een bloedstolsel vormen dat de coronair acuut afsluit. Wanneer dit gebeurt treedt er een hartinfarct (myocardinfarct, MI) op. Patiënten die eerder een MI hebben doorgemaakt, lopen een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van een nieuw MI. Het risico daarop is groter dan bijvoorbeeld bij patiënten die wel al atherosclerose hebben, maar nog geen MI hebben gehad. Het is derhalve belangrijk om te onderzoeken wat dit verhoogde risico binnen deze patiëntgroep veroorzaakt. In de artikelen beschreven in dit proefschrift is onderzoek gedaan naar nieuwe risicofactoren voor het optreden van een nieuw MI. Hierbij is zowel gekeken op het lokale niveau van de atherosclerotische plaque, als op het systemische niveau van de gehele patiënt. Daarnaast worden mogelijke behandelingen van deze nieuwe risicofactoren beschreven.

Deel 1 van dit proefschrift richt zich op de atherosclerotische plaque. Wanneer iemand een MI ontwikkelt, wordt de specifieke plaque die hiertoe heeft geleid de 'schuldige plaque' (Engels: 'culprit plaque') genoemd. In een groot gedeelte van de patiënten zijn er op dat moment, op andere plekken in de coronairen, ook plaques aanwezig die niets met het MI te maken hebben. Deze plaques worden dan ook ‘nonculprit’ plaques genoemd. Hoewel deze plaques op dat moment niet bijdragen aan het infarct zijn zij niet ongevaarlijk. Een nonculprit plaques kan in de toekomst namelijk wel tot een MI leiden. Tot op heden blijft het echter moeilijk te voorspellen welke nonculprit plaques later voor problemen zullen zorgen. Mogelijk kan hiervoor meer informatie gehaald worden uit de morfologie. Eerdere studies binnen de pathologie hebben aangetoond dat bepaalde plaque eigenschappen, zoals een grote kern van lipiden en een dunne overliggende fibreuze kap, vaak worden gezien in plaques die tot een MI of plotse dood hebben geleid. Een heersende gedachte is dan ook dat nonculprit plaques met een dergelijke morfologie verantwoordelijk zijn voor het verhoogde risico op nieuwe MIs. Hoewel deze associatie veel beschreven is in retrospectieve studies, zijn prospectieve studies die dit verband onderzoeken schaars. Hoofdstuk 2 en 3 beschrijven de opzet en resultaten van de prospectieve observationele PECTUS-obs studie. In deze studie hebben wij de morfologie van nonculprit plaques van 420 MI patiënten afgebeeld met behulp van intracoronaire beeldvorming met optische coherentietomografie (OCT). De beelden van deze plaques zijn vervolgens beoordeeld op de aanwezigheid van specifieke, vooraf gedefinieerde, hoog-risico morfologie. Op basis van de aan- of afwezigheid van een plaque met hoog-risico morfologie werden patiënten in twee groepen verdeeld. Na een follow-up van twee jaar bleken patiënten met een hoog-risico nonculprit plaque meer nieuwe MIs te hebben doorgemaakt dan patiënten zonder een dergelijke plaque. Deze studie toont aan dat, zelfs binnen een populatie die op zichzelf al een hoog risico op slechte uitkomsten heeft, het identificeren van hoog-risico plaques aanvullende prognostische informatie oplevert.

In hoofdstuk 4 wordt de relatie tussen nonculprit plaque morfologie, het specifieke type MI (ST-elevatie-MI (STEMI) of non-ST-elevatie-MI (NSTEMI)), en klinische uitkomsten binnen de PECTUS-obs studie verder onderzocht. Hoewel beide syndromen tot het MI worden gerekend, worden STEMI en NSTEMI vaak beschouwd als aparte klinische entiteiten met (subtiele) verschillen in onderliggende pathofysiologie. Bovendien hebben STEMI en NSTEMI patiënten een andere prognose. Hoofdstuk 4 toont dat de prevalentie van hoog-risico nonculprit plaques bij STEMI en NSTEMI patiënten vergelijkbaar is en dat deze plaques in beiden groepen geassocieerd zijn met een slechtere prognose. Daarentegen zijn er wel verschillen in specifieke morfologische hoog-risico eigenschappen tussen beide groepen. Bij patiënten met een STEMI was een hoog-risico plaque op basis van een zogenaamde 'thin-cap fibroatheroma' (TCFA) vaker geassocieerd met slechte uitkomsten, terwijl dit bij patiënten met een NSTEMI juist het geval was voor plaques waarop bloedstolsels te zien waren. Aanwezigheid van plaques waarin een ruptuur te zien was, resulteerde in beide groepen in slechtere uitkomsten. Deze resultaten impliceren dat er een verschil zit in het specifieke type nonculprit plaque dat voor een verhoogd risico kan zorgen tussen STEMI en NSTEMI patiënten.

Het uiteindelijke doel van dit onderzoek is om nieuwe behandelmogelijkheden te vinden. In theorie zou het preventief behandelen van hoog-risico plaques toekomstige MIs kunnen voorkomen. Mogelijk kan dit bereikt worden door middel van preventieve percutane coronaire interventies (PCI, ‘dotteren’). Om deze hypothese te testen hebben wij het gerandomiseerde PECTUS onderzoek uitgevoerd, waarvan de resultaten beschreven worden in hoofdstuk 5. In dit onderzoek hebben wij patiënten met een MI en (op basis van OCT imaging) tenminste één hoog-risico nonculprit plaque, gerandomiseerd naar wel- of niet preventief dotteren van deze plaque. Deze studie is uiteindelijk voortijdig beëindigd, omdat in andere studies aanwijzingen werden gevonden dat de zelf-resorberende stents, die ook gebruikt werden in PECTUS, slechter waren dan conventionele stents. Op het moment dat de studie gestaakt werd, waren er maar 34 deelnemers geïncludeerd. In het PECTUS onderzoek werd derhalve geen evident voordeel van preventief dotteren van hoog-risico plaques gezien. Desalniettemin kan er, gezien de lage aantallen deelnemers, geen duidelijke conclusie getrokken worden vanuit PECTUS. Derhalve blijft preventief dotteren van hoog-risico plaques een mogelijke toekomstige behandelstrategie waar verder onderzoek naar nodig is.

Deel 2 van dit proefschrift richt zich op systemische risicofactoren bij patiënten met een MI. Verscheidene traditionele behandelbare risicofactoren (Engels: standard modifiable risk factors, SMuRFs) zoals hyperlipidemie, hypertensie en diabetes zijn duidelijk geassocieerd met het optreden van een MI. Behandeling van deze SMuRFs bij patiënten die een MI gehad hebben, resulteert in betere uitkomsten. Desalniettemin ontwikkelt een significant deel van deze mensen ondanks deze behandeling opnieuw een MI. Bovendien is er een groep patiënten bij wie een MI optreedt zonder dat zij überhaupt SMuRFs hebben. Tot op heden is niet duidelijk wat ertoe leidt dat deze patiënten toch een MI ontwikkelen. Mogelijk spelen andere, nog onvoldoende geadresseerde, risicofactoren hierin een rol. Zo is de betrokkenheid van het immuunsysteem en systemische ontsteking (inflammatie) gedurende de afgelopen jaren steeds meer erkend als belangrijk onderdeel van de ontwikkeling van atherosclerose. Deze component is wellicht juist van belang in deze patiëntgroep. In hoofdstuk 6 hebben wij circulerende witte bloedcellen (monocyten) en biomarkers voor systemische inflammatie bestudeerd van patiënten die op jonge leeftijd (<50 jaar) een MI hadden ontwikkeld zonder de aanwezigheid van SMuRFs. Vergeleken met circulerende monocyten van gezonde vrijwilligers met gelijke leeftijd en hetzelfde geslacht, werden deze cellen gekenmerkt door een overdreven inflammatoire reactie op verschillende stimuli. Daarnaast hadden deze cellen een pro-inflammatoir epigenetisch profiel, wat mogelijk onderliggend is aan de grotere inflammatoire reactie. Hoewel op basis van deze studie niet te achterhalen is wat de oorzaak voor deze pro-inflammatoire staat is, kunnen deze inflammatoire monocyten mogelijk als een behandelbare risicofactor dienen. Zeker in een populatie die gekenmerkt word door afwezigheid van overige risicofactoren, kan dit zeer waardevol zijn. Doordat atherosclerose tegenwoordig als een chronische inflammatoire ziekte gezien wordt, concentreert hedendaags onderzoek zich in toenemende mate op het gebruik van anti-inflammatoire geneesmiddelen ter voorkoming van MI. In dit opzicht verdienen de lipide verlagende medicijnen ‘statines’ speciale aandacht. In de geldende richtlijnen wordt het aangeraden om statinetherapie te starten bij alle patiënten die een MI hebben ondergaan. Bij patiënten zonder dyslipidemie, die beschouwd worden als 'laag risico', zoals patiënten zonder SMuRFs, wordt deze aanbeveling vaak genegeerd. Statines hebben naast lipide verlagende capaciteiten echter ook anti-inflammatoire effecten. In hoofdstuk 7 bestuderen wij de immunologische effecten van het tijdelijk staken van statines bij patiënten zonder SMuRFs, die eerder een infarct hebben doorgemaakt. Na 14 dagen onderbreken van statinetherapie zagen wij dat circulerende monocyten een meer inflammatoir fenotype aannamen. Deze bevindingen benadrukken het belang van statines, ook indien er geen sprake is van dyslipidemie.