Emily Kallen

Achtergrond voedselallergie
Voedselallergie heeft wereldwijd een grote impact. Bij volwassenen ligt de prevalentie op basis van zelf gerapporteerde klachten in verschillende Europese landen tussen de 2 en 37%, terwijl de werkelijke prevalentie zoals bevestigd met een voedselprovocatie tussen de 0,2 en 4,1% ligt.

Voedselallergie is een abnormale reactie van het immuunsysteem op specifieke eiwitten in voedingsmiddelen. Voordat iemand allergisch wordt, raakt men eerst gesensibiliseerd. Dit betekent dat het immuunsysteem het specifieke voedseleiwit herkent en er specifieke antistoffen tegen aanmaakt, ook wel specifiek IgE (sIgE) genoemd. Echter, niet iedereen die gesensibiliseerd is, ontwikkelt daadwerkelijk een allergie.

In principe kunnen alle voedingsmiddelen een voedselallergie veroorzaken. Eerder onderzoek heeft zich voornamelijk gericht op de acht meest bekende voedingsmiddelen die een voedselallergie veroorzaken, namelijk: koemelk, kippenei, tarwe, soja, pinda, noten, vis en schaal- en schelpdieren. Over de frequentie en ernst van allergieën voor andere voedingsmiddelen is echter weinig bekend. Wij hebben laten zien dat patiënten in de dagelijkse praktijk allergisch kunnen reageren op wel 200 verschillende voedingsmiddelen, waarbij het merendeel van de reacties wordt veroorzaakt door 30 voedingsmiddelen (Hoofstuk 2). Opvallend hierbij is dat allergische reacties op fruit frequent voorkomen; appel en kiwi behoren daarbij tot de meest gerapporteerde voedingsmiddelen, gevolgd door noten en pinda. De klachten bij een voedselallergie variëren van milde symptomen, zoals jeuk in de mond, tot ernstige en zelfs potentieel levensbedreigende symptomen, waaronder bewustzijnsverlies. Onze studie liet zien dat zaden en pitten (waaronder sesam, zonnebloempit en pijnboompit) het meest frequent ernstige klachten geven. Verder bleek dat exotisch fruit (zoals lychee en papaja) ook regelmatig ernstige klachten geeft. (Hoofstuk 2).

Deze bevindingen illustreren dat een veel breder dan voorheen onderzocht spectrum aan voedingsmiddelen allergische reacties kan veroorzaken, waarbij sommige voedingsmiddelen frequent ernstige klachten geven.

Sommige specifieke eiwitten zijn belangrijk voorspellers van zowel de aanwezigheid als de ernst van een voedselallergie
Als er op basis van het gesprek tussen de arts en patiënt, een verdenking op een voedselallergie bestaat, wordt vaak nagegaan of patiënten specifiek IgE (sIgE) hebben tegen voedingsmiddelen waarvoor ze klachten rapporteren (sensibilisatie). Dit kan gemeten worden middels huidpriktesten en bloedonderzoek.

In verschillende voedingsmiddelen zitten allergene eiwitten die sterk op elkaar lijken omdat ze tot dezelfde eiwitfamilies behoren. IgE antistoffen tegen sommige van dergelijke eiwitgroepen blijken betere voorspellers te zijn voor het al dan niet aanwezig zijn van een allergie dan IgE antistoffen tegen extracten. Zo kunnen zogenaamde 2S-albumine eiwitten in verschillende soorten plantaardige voeding een allergie beter aantonen of uitsluiten dan met de standaardtest (extract). Wij hebben aangetoond dat bij volwassenen met een verdenking op een cashew allergie het sIgE tegen Ana o 3, het 2S-albumine eiwit in cashew, bij 72% van de patiënten correct kon worden aangegeven of ze allergisch waren of niet (Hoofdstuk 6). Voor cashew extract bedroeg dit percentage slechts 49%.

Gezien dit gunstige resultaat hebben we dit ook bestudeerd bij volwassenen met een verdenking op een amandel allergie (Hoofdstuk 5). Tot onze verrassing bleek dat bijna niemand sIgE had tegen deze 2S-albumine eiwitten. Hierdoor is het dus niet mogelijk om dit eiwit als voorspeller te gebruiken voor een amandel allergie. Helaas bleek ook geen van de andere eiwitten een goede voorspeller (Hoofdstuk 4 en 5).

Naast het stellen van de diagnose kan IgE voor specifieke eiwitten ook bijdragen aan het inschatten van de ernst van een voedselallergie. Voor perzikallergie was tot op heden vooral sIgE tegen het lipid transfer protein in perzik, Pru p 3, bekend als een risicofactor voor ernstige symptomen. Wij hebben aangetoond dat aanwezigheid van sIgE tegen het meest recent geïdentificeerde perzik allergeen, Pru p 7, zowel in Europa en zelf nog meer in Japan een risicofactor is voor ernstige perzikallergie bij volwassenen (Hoofdstuk 3).

Regionale verschillen in patronen van allergeenherkenning
Het is algemeen bekend dat in het Mediterrane gebied sensibilisatie voor eiwitten uit de lipid transfer protein familie vaker voorkomt, terwijl in Noord-Europese landen vooral de PR-10 eiwitten domineren door kruisreacties met de veelvoorkomende berkenpollen. In dit proefschrift hebben wij deze patronen kunnen bevestigen voor perzik (Hoofdstuk 3) en amandel (Hoofdstuk 5). Daarnaast hebben wij deze bevindingen kunnen uitbreiden.

Ondanks de lage concentratie berkenpollen in het Mediterrane gebied en in Japan, bleek dat patiënten in deze regio’s toch regelmatig gesensibiliseerd waren voor PR-10-eiwitten (Hoofdstuk 3). Dit suggereert dat ook hier kruisreacties een rol spelen veroorzaakt door andere boomsoorten, zoals bijvoorbeeld eik. Voor lipid transfer protein is perzik vaak de initiële sensibiliserende bron. In Nederland bleek dat niet het geval te zijn (Hoofdstuk 5). Mogelijk spelen andere bronnen, zoals bijvoet of plantaan een rol als initiële sensibiliserende factor. Dit laat zien dat patronen van allergeen herkenning verschillen tussen Noord en Zuid Europa. Hoewel dezelfde allergenen worden herkend (in verschillende percentages), kan dit het gevolg zijn van een andere sensibilisatieroute.

Het stellen van de diagnose voedselallergie kan worden verbeterd via monitoring en thuisprovocaties
Om met zekerheid vast te stellen of iemand allergisch is of niet, kan het nodig zijn een voedselprovocatie te verrichten. De patiënt krijgt dan in het ziekenhuis geleidelijk toenemende hoeveelheden van het verdachte voedingsmiddel toegediend. Daarnaast kan een provocatie ook bijdragen aan het verkrijgen van informatie over de mogelijke ernst van een eventuele reactie en bij welke hoeveelheid van het voedingsmiddel klachten te verwachten zijn.

Tijdens een provocatie treedt in sommige gevallen een ernstige reactie op. Wij hebben onderzocht of continue monitoring van belangrijke lichaamsfuncties, namelijk hartslag, bloeddruk, QT-interval, ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur een ernstige reactie kan voorspellen voordat er objectieve (waarneembare) allergische klachten optreden (Hoofdstuk 7). In onze studie konden wij met ongeveer 60% nauwkeurigheid aantonen dat met de combinatie van bovengenoemde lichaamsfuncties het mogelijk is om zo’n allergische reactie te voorspellen voordat deze waarneembaar is. Als de resultaten bevestigd worden, kunnen provocaties mogelijk eerder worden gestaakt, bijvoorbeeld al bij subjectieve klachten. Dit kan ervoor zorgen dat ernstige klachten niet of minder vaak optreden.

Een voedselprovocatietest is arbeids- en tijdsintensief en brengt daardoor aanzienlijke kosten met zich mee. Daarnaast leiden de hoge vraag en beperkte capaciteit vaak tot lange wachtlijsten in het ziekenhuis. Onze resultaten laten zien dat in sommige gevallen een thuis provocatietest een alternatief kan zijn (Hoofdstuk 9). Hierbij wordt, op basis van een zorgvuldige selectie en instructie van patiënten, besloten of de test veilig thuis kan worden uitgevoerd. Deze waren als volgt: 1) alleen patiënten met milde klachten werden geselecteerd, 2) duidelijke mondeling en schriftelijke instructies werden gegeven over de uit te voeren stappen en wat te doen bij een reactie, 3) de thuisprovocatie werd altijd gestart met de laagste dosering, 4) duidelijke stopcriteria werden afgesproken en op schift meegegeven, 5) noodmedicatie werd meegegeven en 6) direct en laagdrempelig contact met ziekenhuispersoneel werd gewaarborgd. Onze resultaten laten zien dat thuisprovocaties veilig zijn bij alle patiënten die dit hebben gedaan. Vervolgonderzoek dient zich te richten op de optimale inzet van thuisprovocaties en het effect hiervan op het verlagen van werkdruk en zorgkosten.

Het paraberksyndroom is belangrijker dan gedacht en mogelijk behandelbaar
Het paraberksyndroom is de meest voorkomende voedselallergie in Noord- en Centraal Europa. Het ontstaat bij patiënten die al allergisch zijn voor berkenpollen. Het eerdergenoemde PR10 eiwit in berkenpollen vertoont sterke gelijkenis met verwante eiwitten in veel verschillende voedingsmiddelen, waardoor kruisallergieën kunnen optreden. Hierdoor zijn patiënten vaak allergisch voor meerdere voedingsmiddelen tegelijk. Wij hebben aangetoond dat dit kan oplopen tot wel 16 verschillende voedingsmiddelen (Hoofdstuk 9).

De voedingsmiddelen die het meest frequent klachten veroorzaken zijn fruitsoorten zoals appel en perzik, noten zoals hazelnoot en walnoot, peulvruchten zoals soja en pinda en groenten zoals wortel en selderij (Hoofdstuk 9).

De klachten bij het paraberksyndroom zijn over het algemeen mild, zoals jeuk in de mond, maar dit is niet altijd het geval. In dit proefschrift laten we zien dat bij 13% van de patiënten die een voedselprovocatie ondergingen, ernstige klachten optraden (Hoofdstuk 9). Alle patiënten die een provocatietest met soja (in de vorm van sojamelk) ondergingen, hadden ernstige klachten. Daarna kwamen verse kers en rauwe walnoot het vaakst voor als oorzaak van ernstige reacties (allebei 33%). In absolute aantallen gaf rauwe hazelnoot het meest frequent ernstige klachten.

Daarnaast ervaren patiënten met het paraberksyndroom een beperking in hun kwaliteit van leven (Hoofdstuk 9). Deze verminderde kwaliteit van leven wordt veroorzaakt door dat patiënten voortdurend moeten letten op wat ze eten, angstig zijn voor een allergische reactie en hierdoor beperkt worden in een gezonde levensstijl, terwijl fruit, noten en peulvruchten juist essentiële onderdelen van een gezond dieet vormen.

Voor volwassenen met een voedselallergie is in Nederland nog geen behandeling beschikbaar, ook niet voor het paraberksyndroom. Omdat het paraberksyndroom erg lijkt op berkenpollenallergie, waarvoor een behandeling beschikbaar is in de vorm van berkenpollen immunotherapie (allergievaccinatie), hebben wij in een literatuurstudie onderzocht of deze behandeling ook effectief is voor het paraberksyndroom (Hoofdstuk 10). Hierbij bleek dat er weinig goede studies waren verricht en de resultaten tegenstrijdig waren. Daarom hebben wij onderzocht of een onder de tong toegediende tablet die berkenpollen bevat (sublinguale immunotherapie), een goede behandeling kan zijn voor patiënten met het paraberksyndroom (Hoofdstuk 11). Al na een jaar blijkt dat de helft van de patiënten een duidelijke verbetering aangeeft in hun voedselallergie gerelateerde kwaliteit van leven. Tevens rapporteerde 67% van de patiënten een vermindering van de ernst van hun klachten of konden zij een grotere hoeveelheid van het voedingsmiddel verdragen. Gezien deze positieve resultaten zullen de patiënten nog langer worden gevolgd.

Gepersonaliseerde dieetadviezen bij voedselallergie
Omdat er geen standaardbehandeling beschikbaar is voor patiënten met een voedselallergie, worden altijd adviezen gegeven over het behandelen van een allergische reactie met behulp van een noodset en over het te volgen dieet. Omdat patiënten met het paraberksyndroom vaak veel voedingsmiddelen niet kunnen eten, of slechts in een bepaalde (bewerkte) vorm, kunnen gerichte dieetadviezen uitkomst bieden. Het is bekend dat patiënten meestal geen klachten hebben op bewerkte fruit en groenten (zoals appelmoes), maar wel op verse producten. Echter, het is onbekend of dit ook geldt voor noten en soja.

In dit proefschrift laten we zien dat patiënten die klachten kregen van rauwe amandel, geen klachten kregen van geroosterde amandel. In deze situatie hoeft geroosterde amandel dus niet vermeden te worden (Hoofdstuk 4). Voor hazelnoot, rapporteerde een derde van de patiënten die klachten hadden bij rauwe hazelnoot geen klachten bij geroosterde hazelnoot of hazelnootpasta (Hoofdstuk 9).

Voor soja hebben we een soort ranglijst kunnen opstellen van verschillende sojaproducten op basis van de frequentie en ernst van de klachten die deze producten geven. De volgorde was van meest naar minst frequent: sojazuivel, tofu, sojaboon en tempeh, vleesvervanger, sojasaus, brood en koffieleutje. Voor ernst van de klachten was de volgorde redelijk vergelijkbaar: sojazuivel veroorzaakte de meest ernstige klachten, gevolgd door tofu, vleesvervangers, sojaboon en tempeh, sojasaus, brood en koffieleutje. Daarnaast bleek dat bij patiënten die klachten rapporteerden na het gebruik van sojamelk, 53% geen klachten had van andere sojaproducten. De verschillen in frequentie en ernst van klachten tussen sojaproducten, en het feit dat veel patiënten bepaalde sojaproducten wel verdragen, impliceren dat het vermijden van soja in de praktijk individueel en product-specifiek moet worden afgestemd.

Nieuwe kandidaten voor allergenenetikettering
Naast dieetadviezen kan allergenenetikettering van voedingsmiddelen belangrijke handvatten bieden voor mensen met een voedselallergie. In Europa is allergenenetikettering momenteel verplicht voor veertien voedingsmiddelen of groepen voedingsmiddelen, zoals noten, pinda, koemelk, soja, kippenei, schaaldieren, sesam, vis, ontbijtgranen, selderij, mosterd, weekdieren, lupine en sulfaatdioxide/sulfiet.

Voedsel dat op dit moment niet geëtiketteerd wordt, kan frequente en ernstige klachten geven. Wij hebben aangetoond dat pijnboompit 5% van de voedselallergische reacties veroorzaakt en dat in 50,9% van de gevallen sprake is van een ernstige reactie (Hoofdstuk 2). Voor zonnebloempit betreft dit respectievelijk 2% en 43%. Op basis van deze resultaten is het te overwegen om pijnboompit in de toekomst te etiketteren en zonnebloempit te plaatsen op de zogenoemde ‘watch list’ voor mogelijke toekomstige allergenen etikettering.

De belangrijkste conclusies van dit proefschrift zijn
- Bijna 200 verschillende voedingsmiddelen kunnen een voedselallergie veroorzaken
- Zaden en pitten, met name sesamzaad en pijnboompit, veroorzaken het vaakst ernstige reacties, terwijl alleen sesam momenteel verplicht wordt geëtiketteerd
- Het 2S albumine eiwit in cashew is een goede voorspeller voor cashewallergie, terwijl het 2S albumine eiwit in amandel geen betrouwbare voorspeller is voor amandelallergie
- Het perzik allergeen Pru p 7 is zowel in Europa als in Japan de beste voorspeller voor een ernstige perzik allergie
- Continue monitoring van hartslag, bloeddruk, QT-interval, ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur is veelbelovend en kan in de toekomst een allergische reactie mogelijk eerder voorspellen
- Een thuisprovocatie is veilig mits er aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan
- Het paraberksyndroom geeft over het algemeen milde klachten, maar kan in meer dan 10% van de patiënten ernstige klachten veroorzaken.
- Sublinguale immunotherapie met berkenpollen is mogelijk een geschikte therapie voor patiënten met het paraberksyndroom