Daphne Voormolen

Introductie

Traumatisch hersenletsel is wereldwijd een van de meest voorkomende oorzaken van de dood en/of gezondheidsverlies met 2,5 miljoen nieuwe gevallen in de Europese Unie (EU; 28 lidstaten) per jaar. Bovendien kost het de wereldwijde economie gemiddeld 400 miljard dollar per jaar. Het grootste gedeelte (70-80%) van deze patiënten wordt gediagnosticeerd met mild/licht traumatisch hersenletsel (LTH). Echter, ondanks de benaming ‘mild’, kunnen patiënten met LTH langdurig symptomen ervaren. De afgelopen tientallen jaren is er veel onderzoek gedaan naar LTH, maar echte substantiële verbeteringen in de uitkomst van patiënten blijft achter en veel vragen rondom de impact van LTH blijven onbeantwoord. Onderzoek omtrent uitkomsten na LTH focust vandaag de dag veel meer op gezondheids-gerelateerde kwaliteit van leven (GKvL), omdat dit een betere weerspiegeling geeft van de perceptie van een individu over hoe een ziekte en de behandeling hiervan invloed heeft op fysieke, mentale en sociale aspecten in zijn/haar leven.

Beroerte is wereldwijd de tweede belangrijke doodsoorzaak, waarvan de incidentie nog steeds stijgt vanwege een vergrijzende populatie. Ondanks dat de oorzaken van traumatisch hersenletsel en een beroerte verschillen, lijken de consequenties vaak erg op elkaar, omdat beide resulteren in fysieke, cognitieve en psychologische, en sociale disfunctie.

Traumatisch hersenletsel en beroerte hebben beiden hoge economische en maatschappelijke kosten en om deze reden spelen kosteneffectiviteitsanalyses een grote rol wanneer keuzes gemaakt moeten worden rondom beide ziektebeelden. Niettemin, in het huidige traumatisch hersenletsel- en beroerteonderzoek ontbreken essentiële componenten om economische evaluaties te kunnen uitvoeren, namelijk voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (quality-adjusted life year, QALY), utiliteiten, waardensets en populatie-gebaseerde normen.

Onderzoeksvragen

Het hoofddoel van dit proefschrift is om onze kennis uit te breiden over het vaststellen van uitkomsten na traumatisch hersenletsel, en het meten van preferenties bij patiënten en de algemene bevolking voor traumatisch hersenletsel en beroerte. We hebben een breed scala aan methoden gebruikt, waaronder het analyseren van prospectieve observationele longitudinale patiëntgegevens, analyseren van survey-data van de algemene bevolking, en een simulatieonderzoek.

Deze doelen zijn geoperationaliseerd in de volgende onderzoeksvragen:
1. Wat is het verband tussen postcommotionele symptomen en gezondheids-gerelateerde kwaliteit van leven (GKvL) in licht traumatisch hersenletsel (LTH)?
a. Wat is de uitkomst in diverse groepen van patiënten met LTH?
b. Wat is de prevalentie en wat zijn de risicofactoren van postcommotionele symptomen bij patiënten met LTH en in de algemene bevolking?
c. Hoe kunnen we postcommotionele symptomen en het Post Commotioneel Syndroom na LTH classificeren en in hoeverre zijn beoordelingen – over de situatie vóór het ongeluk - achteraf betrouwbaar?

2. Wat zijn preferenties en utiliteiten voor gezondheidstoestanden binnen traumatisch hersenletsel en beroerte en hoe kunnen deze toegepast worden?
a. Wat zijn de preferenties van de algemene bevolking voor ziekte specifieke uitkomstmaten binnen traumatisch hersenletsel en welke utiliteiten kunnen worden toegewezen aan waardensets voor traumatisch hersenletsel?
b. Hoe kunnen waardensets en patiëntgegevens gebruikt worden om utiliteiten en/of wegingsfactoren voor gezondheidstoestanden binnen traumatisch hersenletsel en beroerte te bepalen?

Deel I - Vaststellen van uitkomst na traumatisch hersenletsel

In Hoofdstuk 2 en 3 zijn in totaal 731 patiënten met LTH geïncludeerd uit een prospectief observationeel cohortonderzoek uitgevoerd in Nederland. In Hoofdstuk 2 hebben we onderzocht hoe vier uiteenlopende classificatiemethoden en twee verschillende beoordelingsscores als grenswaarde voor het definiëren van postcommotioneel syndroom (PCS) verschillen aantonen tussen patiënten zes maanden na LTH. De Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ) werd gebruikt om postcommotionele symptomen vast te stellen. De volgende classificatiemethoden zijn gebruikt om patiënten met PCS te classificeren: de RPQ items gelinkt aan de ICD-10 / DSM-IV criteria, de RPQ totaal score, de RPQ-3 en het RPQ drie-factorenmodel. We hebben PCS prevalenties gevonden variërend van 11% tot 39%. Bovendien hebben wij geconstateerd dat een andere set risicofactoren statistisch significant geassocieerd is met PCS, en een verschil in overlap met functionele beperkingen en deze verschillen in resultaten waren allemaal afhankelijk van de classificatiemethoden en de gebruikte beoordelingsscore. In Hoofdstuk 3 hebben we de associatie tussen PCS en gezondheids-gerelateerde kwaliteit van leven (GKvL) zes maanden na LTH beoordeeld en hebben we ook gekeken naar de correlatie tussen postcommotionele symptomen, gemeten door de RPQ, en verschillende GKvL-domeinen. GKvL is gemeten met de 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) en de Perceived Quality of Life Scale (PQoL). De prevalentie voor patiënten met PCS was 39%, en deze patiënten hadden een significant lagere GKvL, b.v. lagere scores op alle SF-36-domeinen en lagere gemiddelde PQoL-scores. Bovendien waren alle RPQ-items negatief gecorreleerd aan alle SF-36-domeinen en de sub schaal scores van de PQoL, wat wijst op het feit dat het rapporteren van problemen op de RPQ een negatief effect heeft op verschillende aspecten van een individu’s GKvL.

In Hoofdstuk 4, 5 en 7 hebben wij resultaten gepresenteerd op basis van het Collaborative European NeuroTrauma Effectiveness Research in TBI (CENTER-TBI)-onderzoek, een groot multicenter, prospectief observationeel longitudinaal cohortonderzoek uitgevoerd in Europa en Israël. In Hoofdstuk 4 en 5 hebben we onderscheid gemaakt tussen patiënten met gecompliceerd (intracraniële afwijkingen aanwezig op de computertomografie (CT)-scan) en ongecompliceerd (geen intracraniële afwijkingen aanwezig op de CT-scan) LTH. In Hoofdstuk 4 hebben we het optreden van postcommotionele symptomen en PCS bij een grote steekproef van patiënten met gecompliceerd en ongecompliceerd LTH op drie en zes maanden na het letsel beoordeeld. In totaal hebben we 1302 patiënten met LTH die de RPQ volledig hadden ingevuld geïncludeerd. Ongeveer 46% van de patiënten werd geïdentificeerd met gecompliceerd LTH en deze patiënten rapporteerden significant meer symptomen en hadden een hogere PCS prevalentie vergeleken met patiënten met ongecompliceerd LTH drie en zes maanden na het letsel. Niettemin, nadat wij gecorrigeerd hebben voor basisvariabelen zoals leeftijd, geslacht, opleiding, trauma mechanisme, Glasgow Coma Score, gecompliceerd vs. ongecompliceerd LTH, psychiatrische voorgeschiedenis en stratum, werden de verschillen tussen beide patiëntengroepen minder duidelijk en gaf dit aan dat de associatie verklaard kon worden door differentiaties in basiskenmerken tussen beide groepen. In Hoofdstuk 5 hebben we de resultaten vergeleken van patiënten met gecompliceerd en ongecompliceerd LTH op drie en zes maanden na het letsel. Uitkomst is vastgesteld door middel van een multidimensionaal concept om patiënten te kunnen vergelijken op verschillende uitkomstniveaus: generieke en ziekte specifieke GKvL, functionele uitkomst en symptomatologie zoals posttraumatische stress, depressie en angst. In totaal zijn 1104 patiënten met LTH, die alle zeven beoordeelde uitkomstinstrumenten in zijn volledigheid hadden ingevuld, geïncludeerd in onze studie. Patiënten met gecompliceerd LTH rapporteerden een lagere generieke en ziekte specifieke GKvL en slechtere functionele uitkomst dan patiënten met ongecompliceerd LTH drie en zes maanden na het letsel. Desondanks werden er geen significante verschillen gevonden tussen de twee genoemde tijdpunten.

In Hoofdstuk 6 hebben we de frequentie van postcommotionele symptomen en de prevalentie en risicofactoren van PCS in de algemene populatie geëvalueerd. Daarnaast hebben we de relatie tussen de items van de RPQ met de zelf ervaren gezondheid (EQ-5D) bepaald en onderzochten we de verschillen in de algemene bevolking van drie Europese landen (Italië, Nederland en het Verenigd Koninkrijk). We hebben een online enquête uitgevoerd om representatieve steekproeven uit deze drie Europese landen te verkrijgen, en in totaal hebben 11.759 respondenten de RPQ en EQ-5D voltooid. Het meest frequent gerapporteerde symptoom was vermoeidheid (50%), ongeveer de helft van de respondenten werd geclassificeerd met PCS en chronische gezondheidsklachten bleken een significante risicofactor voor PCS. Deze resultaten geven aan dat postcommotionele symptomen niet specifiek zijn voor patiënten met traumatisch hersenletsel en dat PCS niet een uniek syndroom is na traumatisch hersenletsel. Bovendien zijn positieve correlaties bepaald tussen alle RPQ-items en EQ-5D-dimensies- en totaal score. Dit suggereerde dat postcommotionele symptomen slopend zijn en ook een groot effect hebben op de GKvL van mensen in de algemene bevolking.

In Hoofdstuk 7 hebben we de prevalentie en bijbehorende risicofactoren voor de ontwikkeling van postcommotionele symptomen en de relatie met kwaliteit van leven (KvL) bij pediatrische en adolescente patiënten met LTH zes maanden na het letsel geanalyseerd. We gebruikten gegevens van de CENTER-TBI-studie en includeerden 196 patiënten die de RPQ zes maanden na het letsel voltooiden. Ten minste één matig of ernstig symptoom van de RPQ werd door 36% van de patiënten ervaren en PCS was aanwezig bij 13% wanneer symptomen van ten minste matige ernst werden overwogen (score > 2). Het ontwikkelde voorspellingsmodel voor PCS wat uitsluitend klinische en demografische basisgegevens gebruikte die direct beschikbaar zijn op de spoedeisende hulp afdeling, identificeerde door middel van een regressieanalyse vrouwen/meisjes als een significante risicofactor voor PCS. Pediatrische patiënten met PCS hadden een lagere KvL in vergelijking met patiënten zonder PCS, omdat ze significant lagere traumatisch hersenletsel gerelateerde KvL totaal scores hadden.

In Hoofdstuk 8 hebben we de betrouwbaarheid beoordeeld van symptomen die patiënten na het letsel rapporteren in vergelijking met de symptomen die zij na het letsel rapporteren van hoe zij er voor het letsel aan toe waren, in een grote en representatieve steekproef van patiënten met LTH op verschillende tijdstippen in het eerste jaar na het letsel. De studie bestond uit 836 patiënten met LTH, 191 traumapatiënten zonder voorgeschiedenis van hersenletsel en 100 gezonde controles, waar de laatste twee groepen als controlegroepen dienden. Om symptomen van zowel voor als na het letsel te beoordelen, werd de Head Injury Symptom Checklist (HISC) gebruikt. Bijna de helft van alle patiënten met LTH rapporteerden hun functie voor het letsel inconsequent door de tijd heen. Patiënten die werden geclassificeerd met PCS na het letsel, rapporteerden hogere percentages symptomen vóór het letsel en waren vaker inconsequent. Patiënten die geclassificeerd werden met het hebben van PCS vóór het letsel hadden vaker psychiatrische morbiditeit en deze premorbiditeit vertoonde ook een sterke associatie met PCS na het letsel.

Deel II - Preferenties voor traumatisch hersenletsel

Hoofdstuk 9 beschrijft de ontwikkeling van waardensets voor de QOLIBRI-OS en dit is een instrument specifiek ontwikkeld om GKvL na traumatisch hersenletsel te kunnen meten. In Nederland, het Verenigd Koninkrijk en Italië is een online waarderingsonderzoek uitgevoerd. We ontdekten dat de grootste gewichtstoename voor alle kenmerken van de QOLIBRI-OS wordt gezien op de levels van “licht” tot “helemaal niet tevreden”, wat resulteert in de grootste impact op de GKvL. Bovendien zou het item “Helemaal niet tevreden over hoe de hersenen werken” in alle drie de landen het grootste gewicht moeten krijgen bij de berekeningen van utiliteiten. Door de QOLIBRI-OS om te zetten in utiliteiten, hebben we de mogelijkheid gecreëerd om dit instrument in economische evaluaties en in samenvattende metingen van de volksgezondheid toe te passen, die uiteindelijk weer kunnen worden gebruikt om beslissingen te nemen over de beste interventies en strategieën voor patiënten met traumatisch hersenletsel.

In Hoofdstuk 10 hebben we de impact na traumatisch hersenletsel omschreven door het ontwikkelen van wegingsfactoren voor de GOSE, een functioneel uitkomstinstrument na traumatisch hersenletsel. Hiervoor hebben we GKvL-gegevens van patiënten met traumatisch hersenletsel gebruikt. Voor deze studie zijn de gegevens verkregen via het CENTER-TBI-onderzoeksproject en een totaal van 2.200 patiënten met traumatisch hersenletsel zijn geïncludeerd. Generieke GKvL werd beoordeeld met de Short Form 36-Questionnaire Health Survey versie 2 (SF-36v2) en dit is omgezet naar de Short Form 12-Questionnaire Health Survey versie 2 (SF-12v2). Hierna hebben we op de SF-12 drie verschillende, op voorkeur gebaseerde gezondheidsmetingen toegepast: de Short Form Six-Dimension (SF-6D), EQ-5D-3L en Health Utility Index Mark 3 (HUI3). Daarna hebben we de SF-6D-, EQ-5D- en HUI3-scores per patiënt uitgerekend. Uiteindelijk hebben we de volgende gemiddelde wegingsfactoren afgeleid: 0,045, 0,010, 0,008 (GOSE 8; goed herstel) tot 0,185, 0,142, 0,200 (GOSE 3; lagere ernstige invaliditeit), voor de SF-6D, EQ-5D en HUI3 respectievelijk. We hebben vastgesteld dat GKvL-wegingsfactoren toenemen met toenemende ernst van de GOSE. De resultaten van deze studie maken de evaluatie en vergelijking van ziektelast tussen landen en het meten van de effectiviteit van gezondheidszorg en economische evaluaties mogelijk. Bovendien kunnen toekomstige onderzoekers deze resultaten gebruiken bij het vergelijken van de ziektelast en bij het toepassen van kosteneffectiviteitsanalyses en beleidsvorming.

In Hoofdstuk 11 hebben we de statistische efficiëntie van een nieuwe patiëntgerichte uitkomstmaat in beroerteonderzoek (utility-weighted modified Rankin Scale (UW-mRS)) geëvalueerd en hebben we dit gedaan door middel van een simulatieonderzoek. Het simulatieonderzoek was gebaseerd op individuele gegevens van 500 patiënten uit het MR CLEAN-onderzoek, een multicenter klinisch onderzoek dat de effectiviteit van intra-arteriële behandeling bij ischemische beroerte evalueert. De lineaire analyse van de UW-mRS (power 85%) was efficiënter in het detecteren van behandelingseffecten dan de dichotome analyse van de mRS (power 71%), maar minder efficiënt dan de ordinale analyse van de mRS (power 87%). Bovendien wordt de individuele variatie in bruikbaarheid binnen elke mRS-categorie niet vastgelegd door de UW-mRS.

In Hoofdstuk 12 hebben we de basis gelegd het begrip GKvL na traumatisch hersenletsel beter te gaan begrijpen in onderzoek en in de klinische praktijk. We hebben populatie-gebaseerde normen opgesteld op basis van representatieve steekproeven uit de algemene bevolking in het Verenigd Koninkrijk en Nederland, en steekproeven van patiënten met traumatisch hersenletsel uit het Verenigd Koninkrijk en Nederland zijn gebruikt als referentie. Gegevens voor de algemene populatie zijn verkregen via een online enquête en CENTER-TBI-gegevens zijn gebruikt voor de traumatisch hersenletsel patiënten. De QOLIBRI vertoonde goede psychometrische eigenschappen in de steekproeven van de algemene populatie en de gemeten invariantie werd aangetoond in alle landen en in steekproeven van de traumatisch hersenletsel patiënten en de algemene bevolking. De GKvL van individuen met traumatisch hersenletsel verschilt drie maanden na het letsel niet significant van de beoordeelde GKvL in de algemene bevolking. Factoren die na het hersenletsel opspelen, zoals functionele ongemakken en symptomen van emotionele stoornis beïnvloeden GKvL negatief.

Discussie

Het doel van dit proefschrift is het uitbreiden van onze kennis over het vaststellen van de uitkomsten na traumatisch hersenletsel, en het meten van de preferenties voor traumatisch hersenletsel en beroerte bij patiënten en de algemene bevolking. Ondanks dat er een overvloed aan onderzoek gedaan wordt, is er momenteel geen gouden standaard voor het gebruik en de analyse van instrumenten die postcommotionele symptomen beoordelen. Niet alleen dat, ook een eenduidige en universele classificatie van PCS ontbreekt. Dit leidt tot grote variatie in gerapporteerde prevalentiecijfers, inconsistenties, onvergelijkbare uitkomsten en belemmert onderzoek en therapie. Utiliteiten en wegingsfactoren, populatie-gebaseerde normen en waardensets zijn momenteel niet beschikbaar voor alle generieke en ziekte specifieke uitkomstmaten na traumatisch hersenletsel, wat het gebruik van deze instrumenten in economische evaluaties beperkt.

In dit proefschrift hebben wij geconcludeerd dat de prevalentiecijfers voor postcommotionele symptomen en PCS sterk fluctueerden, afhankelijk van de populatie, case-mix van de geïncludeerde patiënten, setting, meetinstrument en diagnostische criteria en toegepaste classificatiemethoden. Bovendien, aangezien we hoge prevalenties van postcommotionele symptomen bij volwassen en pediatrische patiënten zes maanden na het letsel hebben gevonden, kunnen we concluderen dat LTH maanden na het ongeluk nog steeds een rol kan spelen in alle aspecten van het leven. De uitkomst na LTH is multidimensionaal en wordt gekenmerkt door een moeilijke interactie tussen biologische, psychologische en sociale factoren en beïnvloedt elk individu anders. Het genereren van utiliteiten en wegingsfactoren voor ziekte specifieke GKvL-instrumenten maakt de evaluatie en vergelijking van ziektelast tussen landen en het meten van de effectiviteit van de gezondheidszorg mogelijk. Bovendien kan dit ook toegepast worden in economische evaluaties en gebruikt worden in samenvattende metingen van de volksgezondheid.

Gebaseerd op de interpretatie van de belangrijkste resultaten van de studies die in dit proefschrift zijn opgenomen, hebben we specifieke aanbevelingen voor toekomstig onderzoek, beleid en de klinische praktijk geformuleerd. Deze aanbevelingen bevatten het volgende: één universele richtlijn met betrekking tot definities, classificatiemethoden en terminologie voor postcommotionele symptomen en PCS, en onderzoekers moeten duidelijk beschrijven hoe een meetinstrument gebruikt moet worden/is en vooral voor de RPQ welke afkappunten gebruikt zijn. Bovendien moet de uitkomst na traumatisch hersenletsel beoordeeld worden door middel van een multidimensionale benadering, waar klinische uitkomst, GKvL en symptomatologie allemaal aan bod komen, en we raden aan om de mogelijkheden voor gepersonaliseerde interventiestrategieën te onderzoeken. Voor onderzoek naar preferenties voor traumatisch hersenletsel raden we aan om een overzicht te creëren omtrent de ontwikkeling van waardensets en dit samen te vatten in een systematische review. Daarnaast moet er een universele richtlijn met beoordelingscriteria ontwikkeld worden om verschillende meetinstrumenten, die utiliteiten genereren, te kunnen vergelijken. Voor de klinische praktijk raden we een uitgebreid multidimensionaal onderzoek aan waarbij patiënten worden geëvalueerd op postcommotionele symptomen door een combinatie van een klinische evaluatie en de patiënt die zelf een vragenlijst invult. Dit alles om rekening te houden met patiënt specifieke situaties en om het revalidatietraject aan te kunnen passen aan het individu.