Lotte Spekhorst

Constitutioneel eczeem (CE) is een van de meest voorkomende chronische inflammatoire huidaandoeningen wereldwijd. CE is een heterogene ziekte op zowel biologisch als klinisch niveau en wordt gekenmerkt door periodes van opvlamming en remissie. De ziekte uit zich door middel van een rode schilferende huiduitslag met aanhoudende jeuk en pijn, wat vaak resulteert in slaapstoornissen en een aanzienlijke vermindering van kwaliteit van leven. Zowel genetische- als omgevingsfactoren dragen bij aan het complexe ontstaansmechanisme van CE, uiteindelijk leidend tot disregulatie van het afweersysteem en verstoring van de huidbarrière.

Dupilumab is de eerst geregistreerde biological voor de behandeling van matig tot ernstig CE en heeft zijn effectiviteit en veiligheid aangetoond in grootschalige gerandomiseerde onderzoeken met controlegroepen. Echter, de sterk gecontroleerde situaties in deze onderzoeken kunnen soms leiden tot een verschil in behandelresultaat in vergelijking met de dagelijkse praktijk. Dit benadrukt het belang van observationele studies in een dagelijkse praktijkomgeving om de voor- en nadelen van een behandeling te evalueren in een grote en meer diverse populatie.

Vanwege de heterogene aard van CE is het onwaarschijnlijk dat elke patiënt op dezelfde wijze zal reageren op een specifieke behandeling. In tegenstelling tot de huidige "one-size-fits-all" benadering is er een grote behoefte aan meer patiëntgerichte behandelstrategieën. Bovendien groeit het aantal nieuwe specifieke geneesmiddelen (targeted therapies) voor CE, wat ook de mogelijkheid biedt om toe te werken naar meer gepersonaliseerde behandeling. Aangezien dupilumab de eerste biological is dat recentelijk (in 2017) op de markt is gekomen voor CE, zijn lange termijn dagelijkse praktijk resultaten vooralsnog alleen beschikbaar voor dit specifieke middel. De studies beschreven in dit proefschrift hebben als doel de prestaties van dupilumab in de dagelijkse praktijk te beoordelen en de behandeling met dupilumab te optimaliseren voor individuele patiënten. In de toekomst kan deze informatie ons helpen bij het bepalen welke patiënten het meeste baat zullen hebben bij behandeling met dupilumab, en kan het bijdragen aan het vinden van de meest optimale behandel- en doseringsstrategie voor elke individuele patiënt.

Zoals getoond in Hoofdstuk 2, resulteerde behandeling met dupilumab in de dagelijkse praktijk in een snelle verbetering van de klinische uitkomsten in combinatie met een gunstig bijwerkingsprofiel. In de dagelijkse praktijk werd conjunctivitis vaker gemeld als bijwerking in vergelijking met de klinische gecontroleerde onderzoeken. Zoals blijkt uit de patiënt-gerapporteerde uitkomstmaten, was de meerderheid van de patiënten tevreden met de dupilumab behandeling (Hoofdstuk 3). Door gebruik te maken van 'drug survival' analyses, waarmee de duur dat patiënten een geneesmiddel gebruiken wordt gemeten, hebben we laten zien dat dupilumab een hoge 'drug survival' heeft. De meerderheid van de patiënten bleef dupilumab gebruiken na drie jaar behandeling (Hoofdstuk 4 en 5); slechts een klein aantal patiënten staakte dupilumab vanwege ineffectiviteit en/of bijwerkingen. Het gebruik van immunosuppressieve therapie bij start, het ontbreken van behandelresultaat na 4 weken, hogere leeftijd en een Investigator Global Assessment (IGA)-score van zeer ernstige CE bleken voorspellend te zijn voor het stopzetten van de dupilumab behandeling vanwege ineffectiviteit en/of bijwerkingen. Samenvattend kunnen we concluderen dat de bovengenoemde studies aantonen dat dupilumab een veilige en effectieve behandeloptie is voor de meerderheid van de patiënten met matige tot ernstige CE in de dagelijkse praktijk.

Het gebruik van voorspellende modellen kan mogelijk een positieve bijdrage leveren aan gepersonaliseerde behandeling van CE met dupilumab. Echter, zoals blijkt uit de uitgevoerde voorspellingsstudies in dit proefschrift (Hoofdstuk 5, 7 en 9), was het ontwikkelen van een accuraat voorspellend model voor respons op dupilumab of de mogelijkheid tot succesvol afbouwen een uitdaging. Aangezien de respons op dupilumab vrij homogeen was, het aantal non-responders laag en het aantal patiënten dat kon afbouwen hoog, was het moeilijk om onderscheidende klinische of biologische kenmerken te vinden voor onze voorspellingsmodellen.

Om toe te werken naar gepersonaliseerde behandeling met dupilumab was de volgende vraag of het mogelijk is om de standaard dosering van dupilumab (300mg/2 weken) te verlagen met behoud van klinische effectiviteit. In Hoofdstuk 6 werden een brede range en relatief hoge serum dupilumab spiegels gevonden na 16 weken behandeling bij CE patiënten, zonder relatie met behandelrespons en bijwerkingen gedurende het eerste jaar van de behandeling. Het is daarom wellicht mogelijk dat patiënten klinische effectiviteit kunnen behouden met lagere serum dupilumab spiegels door het interval van dupilumab te verlengen. Dit werd bevestigd door onze resultaten beschreven in Hoofdstuk 8. Deze resultaten waren gebaseerd op ons patiëntgerichte dupilumab-doseringsregime waarin, bij aanhoudend gecontroleerde ziekte, het toedieningsinterval stapsgewijs verlengd. Ondanks significant lagere serum dupilumab spiegels bleven de Eczema Area and Severity Index (EASI)-scores en ziekteactiviteit-gerelateerde biomarkers laag en stabiel terwijl minstens de helft van de standaarddosering werd gebruikt (Hoofdstuk 8). Ons dupilumab-doseringsregime is sinds 2019 geïmplementeerd in het BioDay register en leidde ons naar meer gepersonaliseerde behandeling met dupilumab. In Hoofdstuk 9 concludeerden we dat ons op ziekteactiviteit gerichte doseringsschema succesvol was bij 83,3% van de patiënten terwijl de ziekte onder controle werd gehouden, waarbij de meerderheid dupilumab elke 3 of 4 weken gebruikte. Hoewel er een significant effect werd waargenomen na het verlengen van het dupilumab interval voor de EASI score en de Numeric Rating Scale (NRS) voor jeuk, bleven deze scores laag en voldeden ze nog steeds aan de criteria voor milde ziekte. In totaal ondergingen 401 patiënten een verlaging van de dupilumab dosering, wat resulteerde in een totale geschatte kostenbesparing van 3.977.033,98 EUR tussen januari 2019 en juni 2022.

Vanwege het werkingsmechanisme kan dupilumab behandeling bij patiënten met CE ook gunstige effecten hebben op atopische comorbiditeiten, zoals astma en voedselallergieën. In Hoofdstuk 10 en 11 hebben we het effect van dupilumab op de atopische comorbiditeiten voedselallergie en astma bij CE patiënten geanalyseerd. Eén jaar dupilumab behandeling, primair geïndiceerd voor CE, leidde tot een significante verbetering van astma controle en ziekteactiviteit, met het grootste effect in de eerste 16 weken (Hoofdstuk 10). Daarnaast leidde de behandeling met dupilumab tot een aanzienlijke en langdurige afname van specifieke IgE-niveaus in het bloed voor verschillende voedselallergenen bij CE patiënten met voedselallergie, met een geschatte afname van minstens 50% voor alle voedingsmiddelen na één jaar en meer dan 80% na drie jaar behandeling (Hoofdstuk 11). In de context van het personaliseren van de CE behandeling kan dupilumab de meest geschikte behandeloptie zijn voor CE patiënten die ook atopische comorbiditeiten hebben.

Toekomstperspectieven

De dagelijkse praktijkstudies die in dit proefschrift worden beschreven, hebben zich gericht op het beoordelen van het langetermijneffect van dupilumab, de mogelijkheid om dupilumab af te bouwen, en het effect op atopische comorbiditeiten zoals astma en voedselallergie. In Hoofdstuk 12 worden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift besproken in de context van het gebruik van dupilumab in de dagelijkse praktijk en het optimaliseren van de behandeling met dupilumab voor de individuele patiënt.

Op het moment van het schrijven van dit proefschrift zijn er in Nederland twee verschillende biologische middelen (dupilumab en tralokinumab) en drie kleine moleculen (Janus kinase (JAK)-remmers: baricitinib, upadacitinib en abrocitinib) geregistreerd voor de behandeling van CE. Deze nieuwe geneesmiddelen bieden nieuwe behandelingsmogelijkheden voor patiënten met een ontoereikende respons op dupilumab, patiënten met ernstige conjunctivitis en door dupilumab geïnduceerde huidafwijkingen of andere bijwerkingen.

Dankzij de resultaten die in dit proefschrift zijn verkregen, hopen we een stevige basis te leggen voor het dagelijks gebruik van dupilumab in de behandeling van CE en streven we naar een meer gepersonaliseerde aanpak. Ons doseringsregime dat gericht is op de individuele patiënt kan dienen als een blauwdruk voor het verlagen van de dosis van andere biologische geneesmiddelen bij CE, zoals tralokinumab.

In de toekomst is het wellicht mogelijk dat voorspellende modellen worden ontwikkeld die gebruikmaken van zowel klinische als biologische kenmerken om de respons op dupilumab te voorspellen en behandelstrategieën te optimaliseren. Het streven naar gepersonaliseerde behandeling blijft belangrijk, maar we moeten rekening houden met de optie dat het – ondanks voortdurende ontwikkeling van technieken en analysemethoden – mogelijk is dat we niet in staat zijn om de behandelrespons nauwkeurig te voorspellen voor elke individuele patiënt. Het is een continu proces van leren en verbeteren, waarbij we de individuele behoeften en kenmerken van elke patiënt in overweging moeten nemen bij het bepalen van de meest geschikte behandeling.

De introductie van dupilumab heeft geleid tot een belangrijke positieve verschuiving in het behandelingsparadigma van CE en heeft het de kwaliteit van leven van veel CE patiënten aanzienlijk verbeterd. Het is zeer interessant om te zien wat de toekomst in petto heeft voor de behandeling van CE met de introductie van nieuwe specifieke geneesmiddelen (targeted therapies) in de dagelijkse praktijk.