Jooske Boomsma

In de afgelopen decennia neemt de levensverwachting van de mensheid toe. Deze toename in levensverwachting gaat gepaard met een toename van het aantal oudere mensen met dementie. Dit heeft een grote impact op de kwaliteit van leven van de patiënt, diens omgeving, maar ook de maatschappij. Een veel voorkomende oorzaak van dementie op oudere leeftijd is de ziekte van Alzheimer, waarvoor we tot op heden helaas nog geen behandeling hebben. Daarnaast bestaat er ook vasculaire dementie, waarbij er een directe relatie is tussen schade aan de bloedvaten van de hersenen (cerebrale vaatschade) en het ontstaan van dementie. Denk hierbij aan een patiënt met een herseninfarct of -bloeding die vervolgens veel trager wordt in het denken en moeite krijgt met het onthouden van informatie. Op hogere leeftijd wordt vaak een combinatie gezien van de ziekte van Alzheimer en cerebrale vaatschade, wat we ook wel een mengbeeld noemen.

Op een geheugenpolikliniek worden patiënten gezien die verwezen worden door een (huis)arts vanwege cognitieve klachten. Cognitie is een heel breed begrip en is opgebouwd uit meerdere domeinen zoals het geheugen, aandacht en executief functioneren, snelheid van informatieverwerking (traagheid) en de visuoconstructieve functies (het reconstrueren van figuren, zoals het (na)tekenen van een driedimensionale kubus). Met het executief functioneren worden de uitvoerende functies bedoeld die belangrijk zijn bij planning, overzicht en structurering. Het kan bij cognitieve problemen dus minder goed gaan in meerdere domeinen en leiden tot een interferentie in het dagelijks leven. Dit wordt een dementie genoemd. Er kan echter ook sprake zijn van een stoornis op één cognitief domein, bijvoorbeeld alleen het geheugen, wat een milde cognitieve stoornis (mild cognitive impairment (MCI)) wordt genoemd. Hierbij is er nog geen interferentie is in het dagelijks leven en kan de patiënt zich nog goed redden zonder ondersteuning van de mensen om hem of haar heen. De derde categorie bestaat uit patiënten met subjectieve cognitieve klachten, hier is er geen beperking of stoornis in het cognitief functioneren te vinden tijdens de testen, maar ervaart de patiënt wel hinderlijke klachten zoals moeite met het onthouden van namen of vaak dingen kwijt zijn zoals de sleutels of mobiele telefoon.

Op een geheugenpolikliniek wordt naast een anamnese, neurologisch en cognitief onderzoek vaak een MRI of CT scan van de hersenen gemaakt. Op deze scan worden bij veel patiënten één of meerdere vormen van cerebrale vaatschade gevonden. Deze cerebrale vaatschade kan bestaan uit witte stofafwijkingen, kleine infarcten (lacunes), grote infarcten, kleine (microbloedingen) of grote bloedingen (macrobloedingen) (voorbeelden van deze vormen van cerebrale vaatschade zijn zichtbaar op plaatjes van MRI scans in figuur 1). Vaak voldoen deze patiënten niet aan de criteria van een vasculaire dementie, ze zijn niet dement of er is onvoldoende cerebrale vaatschade om de dementie te verklaren. In 2011 verschenen er nieuwe criteria die deze verschillende type cerebrale vaatschade en cognitieve symptomen samenbrengen onder één noemer; vasculaire cognitieve beperking oftewel VCI (Vascular Cognitive Impairment). In figuur 1 is de definitie van VCI omschreven en zijn enkele MRI-afbeeldingen zichtbaar van de verschillende type vaatschade op de MRI scan van de hersenen.

Figuur 1: de definitie van vascular cognitive impairment (VCI).

Het mag duidelijk zijn dat VCI een heel divers begrip is. Het omvat een vergaarbak aan patiënten met een groot verschil in ernst en type cognitieve en niet cognitieve symptomen. Eventuele bijkomende neurodegeneratieve (beschadiging en afsterven van zenuwcellen en de verbindingen tussen zenuwcellen) oorzaken zoals de ziekte van Alzheimer kunnen ook voorkomen naast VCI, waardoor de etiologie en prognose van het klinisch beeld wordt beïnvloed. Het doel van dit proefschrift was om de klinische kenmerken en prognose van VCI-patiënten op een geheugenpolikliniek te onderzoeken. Wat betekent deze cerebrale vaatschade voor de patiënt, is deze cerebrale vaatschade wel klinisch relevant oftewel geeft het klachten? Maakt het type cerebrale vaatschade uit voor het cognitief functioneren en wat is de prognose? Kort gezegd, wie gaat er achteruit en welke factoren zijn hierop van invloed? Is het geslacht wellicht van invloed op het type cerebrale vaatschade en de prognose, aangezien dementie over het algemeen meer voorkomt bij vrouwen? Dit resulteerde in het TRACE-VCI studie cohort, waarbij 860 patiënten werden geïncludeerd vanuit het Alzheimer Centrum van het Amsterdam UMC, locatie VUMC en de polikliniek geriatrie en neurologie van het UMC Utrecht. Al deze patiënten presenteerden zich met cognitieve symptomen en een vorm van cerebrale vaatschade.

Het eerste gedeelte van dit proefschrift (hoofdstuk 2 tot en met 4) beschrijft de klinische kenmerken van de patiënten in de TRACE-VCI studie, waaronder het type cerebrale vaatschade en de relatie tussen de verschillende type cerebrale vaatschade en het cognitieve profiel. Het tweede gedeelte van dit proefschrift (hoofdstuk 4 tot en met 6) is meer gericht op de prognose waarbij gekeken wordt naar het risico van cognitieve achteruitgang en het voorspellen van een slechte uitkomst door middel van een predictie (voorspellend) model.

VCI: klinische kenmerken en cognitief profiel

Het eerste gedeelte van het proefschrift richt zich op de klinische kenmerken van het TRACE-VCI studie cohort en de relatie tussen de verschillende vormen van vaatschade en het cognitief profiel. In hoofdstuk 2 is het design (studie opzet) van de TRACE-VCI studie beschreven. Wat waren de achterliggende gedachten bij het opzetten van de studie en hoe zien de demografische kenmerken van deze populatie eruit? Welke vormen van vaatschade liet de MRI scan van de hersenen zien en was er ook sprake van bijkomende neurodegeneratieve pathologie zoals de ziekte van Alzheimer? In de TRACE-VCI studie populatie werden op de MRI scan van de hersenen bij 46% van de patiënten matige of ernstige witte stofafwijkingen gezien, 43% had een of meer microbloeding(en) en 22% van de patiënten had een of meer lacune(s). Van alle patiënten kreeg 52% de diagnose dementie, waarbij er in 86% sprake was van een bijkomende neurodegeneratieve oorzaak, dit betrof vooral de ziekte van Alzheimer (79%). Gemiddeld genomen lag het aantal grote herseninfarcten lager dan in andere studies die kijken naar VCI en type cerebrale vaatschade. Dat komt omdat veel studies kijken naar VCI-patiënten met cognitieve symptomen na een herseninfarct of -bloeding, terwijl de TRACE-VCI studie populatie een geheugenpolikliniek populatie betreft. Dat maakt the TRACE-VCI studie ook uniek en van belangrijke toegevoegde waarde op de huidige literatuur.

Verschillende vormen van cerebrale vaatschade kunnen een andere oorzaak hebben. Daarnaast kunnen ze op verschillende plekken in de hersenen zitten. Dit zou invloed kunnen hebben het cognitief profiel, aangezien onze geheugenfuncties op een andere plek zitten dan onze executieve functies. Over het algemeen wordt bij VCI patiënten vooral een verlies van snelheid van informatieverwerking (traagheid) beschreven en moeite met de aandacht en het executief functioneren. Echter ook geheugenproblemen, gedragsproblemen en klachten als angst, depressie en apathie zijn vaak aanwezig. In de algemene populatie wordt gezien dat de totale hoeveelheid cerebrale vaatschade geassocieerd is met een algeheel verminderd cognitief functioneren en dat hierbij een verminderde snelheid van informatieverwerking (traagheid) voorop staat. Hoofdstuk 3 laat inderdaad zien dat de gehele TRACE-VCI studie populatie slechter presteert op alle cognitieve domeinen, maar vooral op de cognitieve domeinen snelheid van informatieverwerking, aandacht en executief functioneren en geheugen. Het type vaatschade lijkt echter niet van invloed te zijn op dit cognitief profiel, alle verschillende type vaatschade laten hetzelfde cognitieve profiel zien ook al bevindt de schade zich in een ander gedeelte van de hersenen. Binnen de TRACE-VCI studie populatie laat hoofdstuk 4 zien dat vrouwen ernstiger witte stofafwijkingen hebben in vergelijking met mannen. Mannen hebben daarentegen meer lacunaire en grotere herseninfarcten. De invloed van het type cerebrale vaatschade op het cognitief profiel is echter bij mannen en bij vrouwen hetzelfde. In 419 van de 860 patiënten (61%) is er een lumbaalpunctie (ruggenprik) verricht tijdens het bezoek aan de polikliniek en is er gekeken naar Alzheimer biomarkers (bepaald type eiwitten die kunnen passen bij de ziekte van Alzheimer) in de liquor (hersenvocht). Ook binnen de groep patiënten met en zonder een positief Alzheimer biomarker profiel in de liquor maakte het type cerebrale vaatschade niet uit. Wat het meeste invloed had op het cognitief functioneren was de aanwezigheid van een positief Alzheimer biomarker profiel in het hersenvocht. Op alle cognitieve domeinen werd slechter gepresteerd, vooral op de geheugenfuncties. Dit ondersteunt de gedachte dat de aanwezigheid van cerebrale vaatschade naast Alzheimer pathologie de drempel voor cognitieve beperkingen verlaagt. Oftewel, een herseninfarct in een gezond stel hersenen waarbij geen Alzheimer pathologie speelt zorgt voor geringe of geen cognitieve symptomen. Echter bij de aanwezigheid van Alzheimer pathologie naast deze cerebrale vaatschade zien we wel problemen ontstaan.

VCI: risico op cognitieve achteruitgang en een slechte uitkomst

Het tweede gedeelte van het proefschrift is meer gericht op de prognose van de VCI-patiënten op de geheugenpolikliniek. Hoofdstuk 5 laat zien dat ook het cognitief traject min of meer hetzelfde verloopt tussen de verschillende type cerebrale vaatschade. De gehele TRACE-VCI studie populatie laat achteruitgang zien op alle cognitieve testen, hierbij maakt het type cerebrale vaatschade niet uit. Mogelijk laten lacunaire en grotere herseninfarcten een heel klein verschil zien op test niveau, maar dit is vooral zichtbaar bij patiënten die al dement zijn. Ook dit ondersteunt weer de gedachte dat de combinatie van Alzheimer pathologie en cerebrale vaatschade leiden tot een verlaging van de drempel voor het ontstaan van cognitieve beperkingen. Mensen krijgen dus eerder last van cognitieve symptomen als beide factoren (cerebrale vaatschade EN Alzheimer pathologie) aanwezig zijn. Vervolgens laat hoofdstuk 6 zien welke factoren van invloed waren op een slechte uitkomst. Deze slechte uitkomst hebben we heel robuust gedefinieerd met uitkomstmaten die klinisch relevant zijn. De gemiddelde follow-up duur was 2.1 jaar. De slechte uitkomstmaten bestonden uit:

1. substantiële cognitieve achteruitgang (bijvoorbeeld een verschil van totaal onafhankelijk kunnen functioneren op het moment van analyse op de geheugenpolikliniek naar (volledig) afhankelijk worden van anderen gedurende het onderzoek 2 jaar later) of
2. het optreden van aan cardiovasculair event (zoals een hersen- of hartinfarct) of
3. overlijden of
4. opname in een verpleeghuis.

In het predictiemodel kwamen de volgende factoren naar voren die voorspellend leken te zijn voor een slechte uitkomst/prognose na 2 jaar (figuur 2). Het gaat om factoren die aanwezig waren op het moment van het eerste bezoek aan de geheugenpolikliniek en bestaan uit:

• een hogere leeftijd,
• ernstiger cognitieve symptomen,
• een lagere score op de DAD vragenlijst (Disability Assessment for Dementia: een vragenlijst die inzicht geeft in algemeen dagelijks functioneren),
• een hogere score op de NPI vragenlijst (Neuropsychiatric Inventory: een vragenlijst waarbij de aanwezigheid van neuropsychiatrische symptomen zoals angst of depressie wordt bekeken),
• meer mediale temporaalkwab atrofie (verlies van hippocampus weefsel, dit betreft het gedeelte van de hersenen dat belangrijk is voor het geheugen).

Kort gezegd betekent het dat patiënten een slechtere prognose hebben als ze een hogere leeftijd hebben op het moment van het eerste bezoek aan de geheugenpolikliniek, als ze meer cognitieve symptomen hebben (bijvoorbeeld al dement zijn op het moment van bezoek aan de polikliniek), meer afhankelijk zijn van anderen, meer neuropsychiatrische symptomen ervaren en meer mediale temporaalkwab atrofie laten zien.

Figuur 2: voorspellers voor een slechte uitkomst in de TRACE-VCI studie populatie.

NOCI; no objective cognitive impairment ook wel subjectieve geheugenklachten
MCI; mild cognitive impairment ook wel milde cognitieve beperkingen
MTA; mediale temporaalkwab atrofie
NPI; neuropsychiatric inventory: een vragenlijst waarbij de aanwezigheid van neuropsychiatrische symptomen zoals angst of depressie wordt bekeken
DAD; disability assessment for dementia: een vragenlijst die inzicht geeft in algemeen dagelijks functioneren

Geen van de vasculaire risicofactoren (zoals hypertensie (hoge bloeddruk) of diabetes mellitus (suikerziekte) of type cerebrale vaatschade was voorspellend voor een slechte uitkomst. Dit is een interessante observatie waarvoor diverse verklaringen kunnen worden gezocht. Ten eerste zou het te maken kunnen hebben gehad met de inclusiecriteria. De TRACE-VCI studie is immers opgezet met als criterium dat er sprake moest zijn van cerebrale vaatschade, dat betekent dat alle patiënten een vorm van cerebrale vaatschade hadden en er daarom geen vergelijking gemaakt kon worden tussen wel en geen cerebrale vaatschade. Daarnaast zou het kunnen zijn dat de aanwezigheid van een neurodegeneratieve oorzaak, zoals de ziekte van Alzheimer, meer voorspellend was voor een slechte uitkomst dan de aanwezigheid van cerebrale vaatschade. De Alzheimer pathologie drukt een dusdanige stempel op de prognose die leidt tot achteruitgang, dat het er eigenlijk niet meer toe doet of er ook nog cerebrale vaatschade bestaat kijkend naar de robuuste uitkomstmaten. Het feit dat mediale temporaalkwab atrofie (een marker die kan passen bij de ziekte van Alzheimer) wel onderdeel uitmaakt van het predictiemodel ondersteunt deze gedachte. Daarnaast zou ook cognitieve reserve een rol kunnen spelen. De gedachte achter deze theorie is dat gebeurtenissen gedurende het leven (zoals opleiding of traumatisch hersenletsel) zowel een positieve als negatieve invloed kunnen hebben op het cognitief functioneren. Hoofdstuk 4 liet vervolgens zien dat er ook geen verschil zichtbaar was voor mannen en vrouwen wat betreft een slechte uitkomst.

VCI: implicaties voor de klinische praktijk en toekomstmuziek

De TRACE-VCI studie is gestart op een moment dat er nog geen duidelijke criteria en definities waren voor het begrip VCI. Het feit dat in de TRACE-VCI studie patiënten zijn geïncludeerd met alle typen van cognitieve symptomen, waaronder subjectieve cognitieve klachten, en het feit dat neurodegeneratieve pathologie werd geaccepteerd maakt deze definitie van VCI heel erg toegankelijk voor de klinische praktijk, maar ook voor onderzoeksdoeleinden wat betreft preventie (voorkomen/tegengaan van dementie) en patiënten perspectief. Dat pleit ervoor om deze definitie te gebruiken in de huidige praktijk wat inhoudt dat alle vormen van cognitieve symptomen (subjectieve geheugenklachten, milde cognitieve stoornis, dementie) worden meegenomen en alle diverse typen cerebrale vaatschade en ook neurodegeneratieve pathologie zoals de ziekte van Alzheimer worden geaccepteerd.

Vooral de inclusie van patiënten met subjectieve cognitieve klachten is belangrijk. Het feit dat er bij deze patiënten bij cognitief onderzoek geen beperkingen of stoornissen vinden, onderschat de impact van deze klachten in het dagelijks leven. Wellicht is evaluatie op test niveau een betere insteek om deze klachten te ‘objectiveren’. Dit is een belangrijke onderzoeksvraag in een huidig project waarbij gekeken wordt naar subjectieve cognitieve klachten na een TIA, herseninfarct of –bloeding. Zijn deze klachten wel echt subjectief of kan dit toch op een bepaalde manier geobjectiveerd worden, zodat het meer recht doet aan de klachten van de patiënt en ook wellicht een voorspeller kan zijn voor toekomstige achteruitgang.

Samenvattend laat dit proefschrift zien dat de aanwezigheid van Alzheimer pathologie de belangrijkste factor is op het cognitief functioneren. De Alzheimer pathologie is zo overheersend in het effect op een slechte uitkomst, dat het type cerebrale vaatschade daar een ondergeschikte rol speelt. Aangezien we nog geen behandeling hebben voor de ziekte van Alzheimer is het de vraag of het zinvol is om dit te weten als een patiënt de geheugenpolikliniek bezoekt. Vanuit patiënten en naasten perspectief kan dit echter wel belangrijk zijn, aangezien de Alzheimer pathologie de prognose negatief beïnvloed en het daardoor keuzes in begeleiding en het aanvragen van aanvullende zorg beïnvloedt. Zodra er wel een behandeling is voor de ziekte van Alzheimer is deze manier van kijken naar de diagnose heel relevant wat betreft behandeling en preventie. En hoe om te gaan met het behandelen van vasculaire risicofactoren? Vooralsnog is het onduidelijk of het behandelen van vasculaire risicofactoren zoals hypertensie (hoge bloeddruk), hypercholesterolemie (hoog cholesterol) en obesitas bij het vinden van cerebrale vaatschade op de MRI scan van de hersenen tijdens het bezoek aan de geheugenpolikliniek invloed heeft op het cognitief functioneren en de prognose. Ik denk dat toekomstige studies risicoscores en Alzheimer biomarkers moeten combineren waarbij gekeken wordt wat het effect is van leefstijlveranderingen op de hersenen bij gezonde mensen van middelbare leeftijd in het voorkomen van dementie op oudere leeftijd of, meer gerelateerd aan dit proefschrift, bij patiënten met cerebrale vaatschade en subjectieve cognitieve klachten op een geheugenpolikliniek. Echter zou het, bij deze laatste groep patiënten die zich presenteren op een geheugenpolikliniek met subjectieve cognitieve klachten, wellicht al te laat kunnen zijn om in te grijpen in het proces. Terwijl dit op middelbare leeftijd nog het verschil zou kunnen maken.

Concluderend was het doel van de TRACE-VCI studie om meer inzicht te krijgen in de klinische kenmerken en prognose van VCI-patiënten op een geheugenpolikliniek. Dit proefschrift laat zien dat het type cerebrale vaatschade geen verklaring is voor het verschil in cognitief functioneren en een slechte uitkomst. De aanwezigheid van Alzheimer pathologie heeft het meeste effect op het cognitief functioneren. De factoren die van invloed waren op een slechte uitkomst betreffen de leeftijd, de ernst van de cognitieve symptomen, de score op de DAD vragenlijst, de score op de NPI vragenlijst en de mate van mediale temporaalkwab atrofie op de MRI scan van de hersenen. Ook hier werden geen vasculaire factoren gevonden die voorspellend waren voor een slechte uitkomst.

Addendum