Janine Van Der Giessen

Gedurende de zwangerschap nemen de hormonen oestrogeen en progesteron toe, tot in het derde trimester. Studies suggereren anti-inflammatoire effecten van deze hormonen door het verminderen van inflammatoire cytokines. Zowel klinische studies als dierstudies naar het effect van deze hormonen op het beloop van IBD zijn echter tegenstrijdig. Bovendien zijn de dierstudies moeilijk te vertalen naar de zwangere IBD-patiënten en bleef hierin het directe effect van de hormonen onduidelijk. Daarom onderzochten wij in HOOFDSTUK 3 het directe effect van oestrogeen en progesteron op darmepitheel cellen en hun functie. De epitheliale barrière is de eerste verdedigingslinie tegen binnendringende micro-organismen. Bij IBD-patiënten produceren immuuncellen inflammatoire cytokines, zoals IFN-gamma en TNF-alfa, waardoor een proces ontstaat dat de 'leaky gut' wordt genoemd. Deze verzwakte darmbarrièrefunctie is een belangrijk aspect van de pathofysiologie van IBD. Tijdens actieve ziekte nemen ook de zogenaamde 'tight junctions' af, deze van invloed zijn op de regulering van epitheliale permeabiliteit. Bovendien ontstaat er zogenaamde endoplasmatische reticulum (ER-) stress, hierbij ontstaat er een opeenhoping van ongevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum. Dit proces is het gevolg van inflammatoire triggers die het juist vouwen van deze eiwitten bij IBD belemmeren. In onze studie verminderden oestrogeen en progesteron ER-stress en pro-inflammatoire cytokineproductie, terwijl wondgenezing en barrièrefunctie van epitheelcellen verbeterden. Samenvattend, suggereren wij met deze studie dat zwangerschapshormonen een positief effect kunnen hebben op de ziekteactiviteit.

In HOOFDSTUK 4 hebben we immunologische en microbiële veranderingen bestudeerd die plaatsvinden tijdens de zwangerschap. Naast immunologische veranderingen verandert ook het darm-microbioom tijdens een gezonde zwangerschap. Tijdens het derde trimester is er een vermindering van de microbiële diversiteit en zijn er inflammatoire kenmerken te herkennen in de ontlasting. In onze studie beschrijven we meer subtiele veranderingen in bacteriële kenmerken van het microbioom van IBD-patiënten naarmate de zwangerschap vorderde. Met andere woorden, IBD-gerelateerde dysbiose verdwijnt tijdens midden en late zwangerschap tot een diversiteitsniveau dat wordt gezien bij een gezonde zwangerschap. Daarnaast vonden we ook een lagere bèta-diversiteit, wat betekent dat de IBD-microbiomen meer op elkaar leken. Het is ook mogelijk om onderscheid te maken tussen CD en UC op basis van het microbioom. In onze studie vonden we een vermindering van microbiële verschillen tussen UC en CD tijdens de zwangerschap. Verschillen tussen CD-patiënten met en CD-patiënten zonder opvlamming waren groter dan de verschillen tussen deze twee groepen bij UC-patiënten, wat suggereert dat het microbioom van CD-patiënten gevoeliger is voor veranderingen. Er moet echter worden opgemerkt dat er meer CD-patiënten in de studie waren opgenomen en dat de effecten voor UC-patiënten daardoor mogelijk werden onderschat.

DEEL 2 KLINISCH ONDERZOEK

De eerste vier hoofdstukken beschrijven de veranderingen die plaatsvinden tijdens de zwangerschap en het effect op hormonaal, microbieel en immunologisch niveau. Concluderend suggereren wij met de data uit onze studies dat immunologische veranderingen, veranderingen van de epitheliale barrière en microbioom tijdens de zwangerschap een positief effect kunnen hebben op het beloop van IBD. Op basis van deze bevindingen, lijken met name CD patiënten hiervan de positieve effecten te kunnen ondervinden. In hoeverre deze moleculaire veranderingen bijdragen aan veranderingen in het ziektebeloop is niet duidelijk. Een tweede doel van dit proefschrift is daarom het klinische beloop te beschrijven en te onderzoeken of de positieve veranderingen beschreven in het eerste deel van dit proefschrift zich vertalen in een veranderd ziektebeloop. In HOOFDSTUK 5 hebben we het effect van zwangerschap op het risico van een opvlamming bij primigravida IBD patiënten bestudeerd en het ziektebeloop voor en na een eerste zwangerschap beschreven. We vonden een lager aantal opvlammingen per persoon per jaar in de 4 jaar na de bevalling vergeleken met de 3 jaar vóór een eerste zwangerschap. Vooral bij CD patiënten lijkt zwangerschap een positief effect te hebben op het beloop van IBD. Daarentegen liepen UC patiënten meer risico om postpartum een opvlamming te krijgen en vergeleken met CD patiënten kregen meer UC patiënten tijdens de zwangerschap een opvlamming.

Goede begeleiding vóór, tijdens en na de zwangerschap is van groot belang. Om een goede en volledige begeleiding te geven, is het potentiële effect van IBD op kinderen van IBD-moeders even belangrijk. Tot dusver hebben de meeste onderzoeken zich gericht op de klinische gezondheidsresultaten van kinderen van deze moeders, terwijl over de psychische gezondheid van de kinderen van IBD-moeders beperkte gegevens zijn. In HOOFDSTUK 6 van dit proefschrift hebben we geprobeerd deze kennis uit te breiden en de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) van kinderen (1-5 jaar) van een moeder met IBD onderzocht. Wij lieten zien dat de HRQoL van deze kinderen, zoals gerapporteerd door de ouders, vergelijkbaar is met de kwaliteit van leven van kinderen van moeders zonder IBD. Bovendien hadden IBD-gerelateerde factoren (IBD subtype, IBD operatie voorafgaand aan de zwangerschap en ziekteactiviteit tijdens de zwangerschap) geen invloed op de HRQoL van de kinderen. Follow-up van deze kinderen tot de volwassen leeftijd is aan te bevelen, aangezien onderzoeken een impact laten zien op de kwaliteit van leven in deze leeftijdsgroep.

Samenvattend concluderen we in dit proefschrift dat de immuun regulatie bij IBD en zwangerschap gecompliceerd is en dat het effect van zwangerschap op het beloop van IBD afhankelijk is van de individuele kenmerken van de patiënt (d.w.z. het beloop van IBD vóór de zwangerschap, microbioom en hormonale veranderingen).