Janelle Van Well

Cannabis, cocaïne en MDMA behoren tot de drugs die het meest frequent worden gebruikt in Europa. Alle drie zijn ze geassocieerd met acute problemen met impulscontrole en veranderingen in subjectieve ervaringen. Daarnaast verslechteren cannabis en MDMA het geheugen significant. Deze cognitieve, psychomotore en subjectieve effecten van cannabis, cocaïne en MDMA worden veroorzaakt door de effecten van de drugs op verscheidene neurotransmittersystemen.

Het dopaminerge systeem, dat beïnvloed kan worden door toediening van cocaïne en cannabis, blijkt een grote rol te spelen in impulscontrole, stemming en psychedelische ervaringen. Om de acute effecten van cocaïne en cannabis op deze functies te verduidelijken werden een aantal studies uitgevoerd. Eerdere experimenten hebben laten zien dat verhoogde impulsiviteit gepaard gaat met een toegenomen risico op het ontwikkelen van een verslaving. Onderzoek naar de acute effecten van cocaïne en cannabis op impulsief gedrag kan een indicatie vormen van hoe het gebruik van een drug tot verslaving kan leiden. Kennis over de invloed van impulsiviteit als persoonlijkheidstrek op de subjectieve ervaringen na toediening van drugs kan nuttig zijn bij het identificeren van personen die gevoelig zijn voor het ontwikkelen van problematisch druggebruik.

MDMA beïnvloedt voornamelijk het serotonerge systeem. Het serotonerge systeem is betrokken bij impulsief reageren, stemming en geheugen. Het is echter nog niet duidelijk welke serotoninereceptoren betrokken zijn bij deze effecten van MDMA. Deze kennis is nodig om medicijnen te kunnen ontwikkelen tegen stoornissen die geassocieerd worden met een disfunctioneel serotoninesysteem, zoals depressie. Eerder onderzoek heeft twee mogelijke kandidaten aangewezen, de 5-HT1 en 5-HT2 receptoren. Om de rol van deze receptoren op de effecten van MDMA op geheugen, stemming en impulsiviteit te testen werd een studie opgezet waarbij 5-HT1 en 5-HT2 antagonisten werden toegediend voordat een dosis MDMA werd gegeven.

Het doel van dit proefschrift was om het effect van drie drugs (cannabis, cocaïne en MDMA) op impulsiviteit, stemming en geheugen te onderzoeken. Alle studies die in deze these beschreven worden zijn dubbelblind en placebo gecontroleerd. In de eerste drie hoofdstukken volgend op de introductie wordt de invloed van cannabis en cocaïne op impulsief gedrag, stemming en hersenactiviteit beschreven. De twee hoofdstukken daarna verduidelijken de effecten van MDMA op geheugen, impulsiviteit en stemming en de rol die de 5-HT1 en 5-HT2 receptoren hierbij spelen.

De studie beschreven in hoofdstuk 2 had als doel te onderzoeken of THC toediening bij regelmatige cannabisgebruikers verslechterende effecten had op meerdere neuropsychologische functies of dat deze beperkt bleven tot specifieke cognitieve domeinen. Een tweede doel van deze studie was het testen van acute effecten van cocaïne op het neurocognitief functioneren van regelmatige cannabisgebruikers. Hiertoe ontvingen 61 proefpersonen een enkelvoudige dosis cocaïne (300 mg), cannabis (300 µg/kg) en placebo op 3 afzonderlijke testdagen en deden ze een aantal taken die tot doel hadden impulscontrole (Matching Familiar Figures Taak, Stop Signal Taak) en psychomotorisch functioneren (Critical Tracking/Divided Attention Taak, Tower of London Taak) te meten. Resultaten wezen uit dat een enkele dosis van cocaïne het psychomotorisch functioneren verbeterde en de reactietijd verminderde op taken die motor impulsiviteit maten, terwijl daarbij meer fouten gemaakt werden. Regelmatige cannabisgebruikers lieten een verslechtering in functioneren zien op een verscheidenheid aan neuropsychologische functies, waaronder verhoogd impulsief gedrag. De verslechtering die werd gezien in psychomotorische taken, maar niet op impulsiviteitstaken, waren kleiner in grootte dan die in voorheen gerapporteerde studies met lichte cannabisgebruikers. Er werd gespeculeerd dat deze verslechtering in impulscontrole na toediening van cocaïne en cannabis ervoor zorgt dat druggebruikers een verhoogd risico hebben op herhaald druggebruik en verslaving.

In hoofdstuk 3 werd onderzocht of de subjectieve reactie op drugs verschilt tussen regelmatige cannabisgebruikers met een normaal of hoog niveau van impulsiviteit. 122 proefpersonen kregen cocaïne (300 mg), 2 opeenvolgende doses cannabis (350 en 150 µg/kg) of placebo toegediend tijdens drie sessies. Ze vulden een aantal subjectieve vragenlijsten in (Profile of Mood States, de Clinician Administered Dissociative States Scale, en de Bowdle visual analog scale) welke respectievelijk stemming, mate van dissociatie en psychedelische ervaring maten. Impulsiviteit als persoonlijkheidskenmerk werd gemeten met de Barratt Impulsiveness Scale. Cannabis en cocaïne verhoogden beide de mate van dissociatie, psychedelische ervaring en gevoelens van angst. Daarnaast waren onder invloed van cannabis gevoelens van moeheid, verwarring en depressie verhoogd, terwijl gevoelens van opgewondenheid, positieve stemming, energie, vriendelijkheid en opgetogenheid verlaagd waren. Cocaïne had een significant verhogend effect op gevoelens van energie, vriendelijkheid, opgetogenheid, positieve stemming en opgewondenheid, terwijl moeheid verminderd werd. Psychedelische ervaringen na cannabisgebruik waren het meest intens in hoog impulsieve personen. Tevens waren gevoelens van dissociatie na cocaïne toediening ook hoger in hoog impulsieve personen. Er werd geconcludeerd dat impulsiviteit als persoonlijkheidskenmerk een rol speelt in subjectieve ervaringen tijdens druggebruik en dat dit het risico op problematisch druggebruik zou kunnen verhogen.

In het onderzoek beschreven in hoofdstuk 4 werden de effecten van twee drugs (cannabis en cocaïne) met tegenovergestelde effecten op het dopaminesysteem onderzocht op hersenactiviteit en gedrag bij beloning. Hierbij werd gebruik gemaakt van de Monetary Incentive Delay Taak (MIDT). Hiervoor ontvingen 50 gezonde, regelmatige cannabisgebruikers cocaïne (300 mg), 2 opeenvolgende doses cannabis (350 en 150 µg/kg) of placebo in 3 afzonderlijke sessies. De proefpersonen deden vervolgens de MIDT in de fMRI scanner. Zowel cannabis als cocaïne verlaagde significant de thalamische activiteit zoals gemeten door de BOLD respons. Op gedragsniveau verlaagde cocaïne reactietijden en verhoogde het aantal goede antwoorden. Cannabis had het tegenovergestelde effect door de reactietijd te verhogen en het aantal goede antwoorden te verminderen. Er werd gesuggereerd dat een verschil in activiteit van de indirecte en directe thalamische paden na respectievelijk cannabis en cocaïne toediening kon verklaren waarom na toediening van beide drugs de thalamische activiteit was verlaagd, terwijl op gedragsniveau beide drugs tegenovergestelde effecten lieten zien. De vermindering in activiteit van de thalamus volgend op toediening van beide drugs suggereert een vermindering in ‘sensory gating’, wat leidt tot een verhoogde striatale verwerking van zintuiglijke signalen en een vermindering van cognitieve controle.

Om de effecten van drugs op geheugen verder te onderzoeken, richtte het onderzoek in hoofdstuk 5 zich op de rol van 5-HT2 en 5-HT1 receptoren bij geheugenstoornissen veroorzaakt door de toediening van MDMA. De hypothese was dat een voorbehandeling met ketanserine, een 5-HT2 receptorblokker, of pindolol, een medicijn dat de 5-HT1 receptor blokkeert, bescherming zou bieden tegen geheugenstoornissen veroorzaakt door MDMA. Hiertoe ontvingen 17 proefpersonen placebo of MDMA (75 mg) in combinatie met een voorbehandeling met placebo, ketanserine (50 mg) of pindolol (20 mg) over 6 experimentele sessies. Geheugenfunctie werd getest met een woordenleertaak, een spatiële geheugentaak en een prospectieve geheugentaak. MDMA had een significant verslechterend effect op alle geheugentaken. Voorbehandeling met een 5-HT2 receptorblokker vertoonde een significante interactie met de toediening van MDMA en voorkwam de verslechtering van het geheugen op de woordenleertaak na MDMA, maar had geen effect op de spatiële of prospectieve geheugentaak. Voorbehandeling met een 5-HT1 blokker had geen invloed op de verslechtering van geheugen door MDMA toediening. Tezamen laten deze resultaten zien dat de verslechtering van verbaal geheugen na toediening van MDMA zoals gemeten in de woordenleertaak gemedieerd wordt door stimulatie van de 5-HT2 receptor.

De studie in hoofdstuk 6 onderzocht of voorbehandeling met 5-HT1 en 5-HT2 receptorblokkers de effecten van MDMA op stemming en impulsiviteit zou voorkomen. Hierbij werd dezelfde opzet gebruikt als in de studie beschreven in hoofdstuk 5. Proefpersonen vulden de Profile of Mood States vragenlijst in en voerden verschillende impulsiviteitstaken uit (Stop Signal Taak, Matching Familiar Figures Taak, Cue Dependent Reversal Learning Taak). MDMA alleen verhoogde zowel positief (energie, opgewondenheid, vriendelijkheid, opgetogenheid, positieve stemming) als negatief (angstigheid, verwardheid) affect. Verder verhoogde MDMA de stop reactietijd in de Stop Signal Taak en de Matching Familiar Figures Taak. Voorbehandeling met een 5-HT2 receptorblokker voorkwam dat MDMA een effect had op positief affect, maar niet op negatief affect. Het blokkeren van de 5-HT2 receptor had eveneens geen invloed op de effecten van MDMA op impulsiviteitstaken. De 5-HT1 receptorblokker vertoonde op geen enkele maat interactie met MDMA. Hieruit werd geconcludeerd dat 5-HT2 receptoren de positieve stemming die veroorzaakt wordt door MDMA mediëren, maar niet negatief affect of impulsiviteit, terwijl 5-HT1 receptoren niet betrokken lijken te zijn bij de effecten van MDMA op stemming en impulscontrole.

Tot slot werden in hoofdstuk 7 de resultaten van de studies kritisch besproken en in een theoretisch raamwerk geïntegreerd. Eerst werden de effecten van cannabis en cocaïne op impulsiviteit besproken. Omdat zowel cannabis als cocaïne impulsiviteit beïnvloeden, maar op een tegengestelde manier, werd er gesuggereerd dat de behandeling voor verslaving aan de ene stof zou moeten verschillen van de behandeling voor verslaving aan de andere stof. Bijvoorbeeld, verhoogde impulsieve reacties na cocaïne toediening zouden kunnen wijzen op de effectiviteit van GABA-agonisten bij de behandeling voor cocaïneverslaving, terwijl glutamaat-antagonisten meer geschikt zouden zijn voor het verminderen van verhoogde reflectieve impulsiviteit zoals gezien na cannabistoediening. Om te onderzoeken hoe men overgaat van incidenteel druggebruik naar verslaving werd een taak gebruikt die de verwachting van beloning mat. Er werd verondersteld dat aan de verminderde thalamusactiviteit, die werd gezien na toediening van zowel cannabis als cocaïne, wijzigingen in de verwerking van beloning ten grondslag lagen. Dit zou uiteindelijk kunnen leiden tot een verhoogde kans op het ontwikkelen van een verslaving. Een andere factor die werd geopperd een rol te spelen in het ontwikkelen van een verslaving was impulsiviteit als karaktereigenschap. Er werd aangetoond dat personen met een hoge impulsiviteitscore een verhoogde mate van dissociatie en psychedelische ervaringen hadden. Omdat voorgaande studies een rol voor D2-receptoren bij verhoogde impulsiviteit als karaktertrek lieten zien, werd er gesuggereerd dat de daaropvolgende overgevoeligheid voor dopamine verantwoordelijk is voor de subjectieve reactie van hoog impulsieve personen na toediening van cannabis en cocaïne. Er werd gesuggereerd dat de effecten van cannabis en cocaïne op dissociatie en psychedelische ervaringen toe konden worden geschreven aan wijzigingen in de ratio van D1/D2-receptoren. Tot slot werd er geconcludeerd dat verandering in de 5-HT2 receptor, maar niet in de 5-HT1 receptor, een effect heeft op geheugen en stemming. Dit suggereert dat de toevoeging van medicatie die de 5-HT2 receptor stimuleert probaat zou kunnen zijn bij de behandeling van stoornissen zoals PTSS of depressie.

Kortom, de resultaten van de studies die beschreven worden in dit proefschrift zetten aan tot denken over een nieuwe benadering van de behandeling van verslaving. Bovendien worden er ideeën gepresenteerd die tot nieuw onderzoek over de etiologie en behandeling van verslaving en stemmingsstoornissen kunnen leiden.