Jane Sun

Begin 1961 bleek L-asparaginase (ASNase), afkomstig van cavia-serum, een anti lymfoomeffect te hebben. Later werd ASNase als behandeling voor acute lymfoblastaire leukemie goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA). Tot nu toe is de prognose van ASNase in ALL bij kinderen behoorlijk indrukwekkend, met een algemeen overlevingspercentage van ~ 90%. Dit heeft de verdere toepassing van ASNase in andere tumortypen enorm gestimuleerd. Verschillende klinische onderzoeken wezen echter op ernstige toxiciteit bij een toenemende dosering. De algemene opvatting is dat Asparagine synthetase (ASNS) verantwoordelijk is voor ASNase resistentie. We dachten echter dat de algemene processen voor het waarnemen van voedingsstoffen (de GCN2-ATF4-ASNS-as) een veelvoorkomende en essentiële reactie is op een te kort van voedingsstoffen, maar dat dit niet voldoende is om deze weerstand te induceren. Daarom was het van groot belang om te onderzoeken of naast de GCN2-ATF4-ASNS-as andere genen of processen betrokken waren bij ASNase-respons.

In dit proefschrift hebben we een genoom breed CRISPR-functionele screen in PC3-cellen geïnitieerd en SLC1A3 geïdentificeerd als bijdrage aan ASNase-resistentie. SLC1A3 word normaal beperkt tot expressie gebracht in hersenweefsels. Interessant is dat bij sommige tumortypen ook hoge SLC1A3-expressie word waargenomen. Dit specifieke expressiepatroon kan gebruikt worden om de doelgerichtheid van het geneesmiddel te verbeteren. Ondertussen hebben we ook het functieverlies van EP300 gevalideerd, een bekend histone-acetyltransferase p300 coderend gen, dat PC3-celproliferatie zou kunnen bevorderen in de aanwezigheid van ASNase. Door RNA-seq en Chip-seq-analyse te combinereren, proberen we de rol van p300 weer te geven onder omstandigheden met een tekort aan voedingsstoffen.

Met name lipide-gerelateerde metabolieten, met uitzondering van aminozuren, kunnen ook worden geïmporteerd door overeenkomstige transporters. Dit geef taan dat onderzoek naar transporter(s) gemedieerde nutriëntentransport mogelijk belangrijk is voor ons begrip van het metabolisme van kanker en maligniteit. Ook de processen van endogene synthese van onco-aminozuren of andere voedingsstoffen die de progressie van kanker ondersteunen, kunnen interessant zijn voor therapeutische doeleinden.

Daarnaast hebben we ook de ontwikkeling van remmers gericht op endogene proline synthese en hun effect op de proliferatie van kankercellen onderzocht.

Samenvattend kan het verminderen van de beschikbaarheid van onco-aminozuren de maligniteit van kankercellen verminderen en zo de verdere aanwijzingen voor klinisch onderzoek stimuleren.