Mark van Dam

Obesitas is een chronische aandoening die wordt gekenmerkt door overmatige vetophoping die schadelijk is voor de gezondheid. De prevalentie van obesitas op de kinderleeftijd is de afgelopen decennia sterk toegenomen. Als belangrijke risicofactor voor chronische nierschade (chronic kidney disease, CKD) vormt obesitas een wezenlijke, beïnvloedbare determinant in zowel de preventie als de progressie van CKD.

De belangrijkste doelstellingen van dit proefschrift waren drieledig. Ten eerste werd het inzicht in serum kreatinine (SCr) en SCr-gebaseerde schattingen voor de glomerulaire filtratiesnelheid (estimated glomerular filtration rate, eGFR) bij kinderen met overgewicht en obesitas zonder bekende nierziekte verbeterd. Ten tweede werd de relatie tussen eGFR en obesitas-gerelateerde comorbiditeiten bij kinderen met overgewicht en obesitas onderzocht. Ten derde werd het effect van een multidisciplinaire leefstijlinterventie op SCr en eGFR bij kinderen met overgewicht en obesitas geëvalueerd.

Schatting van de GFR bij kinderen met overgewicht en obesitas
Als belangrijke maat voor de nierfunctie wordt de GFR doorgaans geschat op basis van SCr. Studies naar SCr bij kinderen met overgewicht en obesitas laten inconsistente resultaten zien, mogelijk als gevolg van verstorende factoren (zoals leeftijd, lengte en geslacht) en heterogene methoden voor SCr-bepaling. In hoofdstuk 2 en 3 werden SCr en SCr-gebaseerde eGFR geanalyseerd bij 600 kinderen met overgewicht en obesitas zonder bekende nierziekte. Enzymatisch gemeten SCr-waarden werden hierbij ‘geschaald’ met behulp van Q-age en Q-height (de mediane SCr-waarde van een kind met een overeenkomstige leeftijd (en bij een leeftijd >14 jaar ook geslacht) of lengte, respectievelijk), resulterend in de verhouding SCr/Q. Bij het merendeel van de kinderen (96,5%) lagen de SCr-waarden binnen het SCr/Q leeftijdsreferentie-interval van [0,67–1,33], overeenkomend met het 2,5e en 97,5e percentiel en een eGFR FAS-age van ongeveer 81–160 ml/min/1,73 m².

In hoofdstuk 2 werden veelgebruikte, SCr-gebaseerde eGFR-formules voor kinderen met elkaar vergeleken. Deze studie toont aan dat SCr-waarden bij kinderen met overgewicht en obesitas doorgaans binnen het referentiegebied vallen. Daarnaast is bekend dat de gemeten GFR bij gezonde individuen stabiel blijft tussen het tweede en veertigste levensjaar. Daarom wordt bij kinderen met overgewicht en obesitas een vlakke en geslachts-onafhankelijke relatie tussen GFR en leeftijd verwacht. Op basis van de verdeling van eGFR, het ontbreken van leeftijdsafhankelijkheid en de orde van grootte van geslachtsverschillen worden eGFR FAS-age, FAS-height en LMR18 voorgesteld als de voorkeursformules voor het schatten van GFR bij kinderen met overgewicht en obesitas vanaf de leeftijd van twee jaar.

In hoofdstuk 3 wordt SCr/Q voorgesteld als een waardevolle aanvullende parameter naast bestaande SCr-gebaseerde eGFR-formules. SCr/Q biedt meerdere voordelen ten opzichte van eGFR-formules. Ten eerste vermijdt dit bias die ontstaat als gevolg van het modelleren van SCr in een eGFR-formule. Ten tweede is er een duidelijke streefwaarde (SCr/Q = 1) en een goed gedefinieerd referentie-interval [0,67–1,33], dat onafhankelijk is van leeftijd en geslacht. Ten derde is SCr/Q onafhankelijk van correctie voor het lichaamsoppervlak.

Relatie tussen eGFR en obesitas-gerelateerde comorbiditeiten op de kinderleeftijd
In hoofdstuk 3 werden correlaties onderzocht tussen eGFR, SCr/Q en antropometrische en metabole variabelen bij 600 kinderen met overgewicht en obesitas zonder bekende nierziekte. Voor SCr/Q en enkele eGFR-formules werden zwakke correlaties gevonden met BMI-z-score, vetmassa, taille-heupverhouding, HOMA-IR, HDL-cholesterol, triglyceriden, serum urinezuur en ALAT-concentraties (univariate correlatiecoëfficiënten variërend van 0,1 tot 0,3). Deze bevindingen ondersteunen de rol van een verstoorde lichaamssamenstelling en andere componenten van het metabool syndroom in de pathogenese van obesitas-gerelateerde nierschade. Daarnaast blijkt dat de keuze voor een specifieke SCr-gebaseerde eGFR-formule van grote invloed is op de sterkte van de waargenomen correlaties.

In hoofdstuk 4 werd de bloeddruk bij kinderen met overgewicht en obesitas onderzocht, aangezien hypertensie een veelvoorkomende comorbiditeit is bij obesitas in de kinderleeftijd en een belangrijke risicofactor vormt voor CKD. Minder dan de helft van de kinderen had een normale bloeddrukmeting; bij respectievelijk 24%, 25% en 6% van de kinderen werden metingen verricht passend bij de definities verhoogde bloeddruk, hypertensie stadium 1 en hypertensie stadium 2. In tegenstelling tot eerdere studies werd er geen significant verschil in BMI-z-score gevonden tussen de verschillende bloeddrukcategorieën. Wel werden zwakke positieve correlaties aangetoond tussen eGFR en zowel het systolische als diastolische bloeddrukpercentiel.

In hoofdstuk 5 werd een verstoorde glucosehuishouding onderzocht bij 106 kinderen met overgewicht en obesitas. Net als hypertensie komt een verstoorde glucosehuishouding frequent voor in deze populatie en vormt dit een belangrijke risicofactor voor CKD. Verschillende stadia van verstoorde glucosehuishouding bleken reeds in hoge mate aanwezig: 56,6% van de kinderen had een HOMA-IR > 2,5, passend bij insulineresistentie, terwijl respectievelijk 23,6% en 3,8% van de kinderen prediabetes en gestoorde glucosetolerantie vertoonden. Tijdens 48-uurs real-time continue glucosemonitoring (rtCGM) werden hyperglycemische glucose-excursies geregistreerd bij 26,4% van de kinderen. Bij kinderen met vermoedelijke insulineresistentie en hyperglycemische episodes bleek dat de tijd die zij doorbrachten in het hyperglycemische bereik sterk positief gecorreleerd was met SCr-gebaseerde eGFR en met de inverse waarde van SCr/Q. Deze bevindingen ondersteunen de hypothese van hyperglycemie-geïnduceerde hyperfiltratie bij kinderen met overgewicht en obesitas.

Effect van leefstijlinterventie op SCr, SCr/Q en eGFR bij kinderen met overgewicht en obesitas
Leefstijlmodificatie vormt de hoeksteen van de behandeling van obesitas in de kinderleeftijd en van de preventie van CKD. Hoewel studies bij volwassenen suggereren dat obesitas-gerelateerde nierschade en/of glomerulaire hyperfiltratie reversibel kunnen zijn na gewichtsreductie, zijn gegevens bij kinderen beperkt. In hoofdstuk 6 en 7 wordt het effect beschreven van een multidisciplinair leefstijlinterventieprogramma op SCr, SCr/Q en eGFR bij kinderen met overgewicht en obesitas.

Na één jaar leefstijlinterventie (hoofdstuk 6) werden significante verbeteringen gezien in BMI-z-score, taille-heupverhouding, deelname aan fysieke activiteit, diastolische bloeddruk, HbA1c-concentratie en dyslipidemie. Zowel SCr als SCr/Q namen toe, terwijl eGFR (ml/min/1,73 m²) significant afnam. Na deïndexering van eGFR voor het werkelijke lichaamsoppervlak (ml/min) verdween dit effect. Bij kinderen met geschatte glomerulaire hyperfiltratie nam de gedeïndexeerde eGFR echter wel significant af. Veranderingen in eGFR correleerden niet met veranderingen in BMI-z-score of andere parameters van het metabool syndroom.

Gedurende vijf jaar leefstijlinterventie (hoofdstuk 7) nam SCr/Q jaarlijks licht toe (0,01–0,04), overeenkomend met een geringe afname van eGFR FAS van 1,1–4,1 ml/ min/1,73 m². De BMI-z-score daalde zowel bij meisjes als jongens, waarbij deze afname significant groter was bij jongens. Veranderingen in BMI-z-score correleerden niet met veranderingen in SCr/Q. Bovendien werd geen verschil gevonden in de verandering van SCr/Q gedurende de follow-up tussen kinderen die een significante reductie in BMI-z score bereikten en kinderen bij wie dit niet het geval was. De waargenomen toename van SCr/Q (en afname van eGFR) kan mogelijk worden verklaard door een toename van spiermassa, veranderingen in de tubulaire verwerking van SCr en/of reversibiliteit van glomerulaire hyperfiltratie.

Conclusies
In dit proefschrift had het merendeel van de kinderen met overgewicht en obesitas een normale SCr-gebaseerde eGFR. Bij kinderen van twee jaar en ouder kunnen eGFR FAS-age, FAS-height en LMR18 worden beschouwd als de voorkeursformules voor het schatten van de GFR. Daarnaast werden associaties gevonden tussen adipositas, eGFR, verhoogde bloeddruk en verstoorde glucosehuishouding, hetgeen de rol ondersteunt van een verstoorde lichaamssamenstelling en andere componenten van het metabool syndroom in de pathogenese van obesitas-gerelateerde nierschade. Tijdens leefstijlinterventie werd een jaarlijkse toename in SCr/Q van circa 0,01–0,04 waargenomen, overeenkomend met een afname van eGFR FAS van ongeveer 1,1–4,1 ml/min/1,73 m². Of deze beperkte verandering in eGFR gunstig is en welke klinische consequenties dit op de lange termijn heeft, vereist nader onderzoek.

Concluderend suggereert het huidige bewijs dat overgewicht bij kinderen de nieren onder druk zet. (Kinder)nefrologen zouden obesitas moeten beschouwen als een beïnvloedbare risicofactor voor de ontwikkeling en progressie van nierziekten.