Vicky Andreou Chalos

Een herseninfarct ontstaat wanneer er te weinig bloed naar (een deel van) de hersenen stroomt. Vaak wordt dit veroorzaakt door een bloedstolsel die in een slagader in de hersenen komt vast te zitten. Dit veroorzaakt acute neurologische stoornissen en leidt wereldwijd tot een hoge mortaliteit en morbiditeit. Om onomkeerbare schade aan het hersenweefsel te voorkomen, moeten patiënten zo snel mogelijk worden behandeld om de bloedtoevoer te herstellen (“time is brain”). Meer dan twee decennia lang was intraveneuze trombolyse (IVT) met alteplase, een middel dat vooral goed werkzaam is om kleine bloedstolsels op te lossen, de enige standaardbehandeling voor het herseninfarct. In 2015 werd bewezen dat intra-arteriële therapie (IAT), ook wel endovasculaire trombectomie genaamd, effectief en veilig is bij patiënten met een proximale intracraniële occlusie in de voorste circulatie. Hiermee wordt het bloedstolsel middels een katheterbehandeling via de lies uit de slagader verwijderd. Hoewel deze behandeling op groepsniveau resulteerde in een zeer sterke verbetering van uitkomsten, kan alsnog bijna de helft van de patiënten niet zelfstandig functioneren na IAT. Het voorspellen van de uitkomst voor individuele patiënten is uitdagend, omdat de uitkomst per patiënt verschilt en gebaseerd is op meerdere factoren. Met behulp van klinische voorspelmodellen kunnen multipele factoren gecombineerd worden om de kans op een bepaalde uitkomst voor individuele patiënten zo goed mogelijk te schatten. Deze modellen kunnen door artsen worden gebruikt om te selecteren welke patiënten baat kunnen hebben bij IAT, maar ook om artsen, patiënten en hun familieleden te informeren over hoeveel herstel er te verwachten valt na IAT. Uitkomsten na IAT kunnen mogelijk verbeterd worden door optimalisering van de macrovasculaire en microvasculaire intracraniële perfusie tijdens en na IAT. Potentiële behandelstrategieën zijn het aanpassen van het huidige beleid omtrent het toedienen van intraveneuze alteplase voorafgaand aan IAT, of juist het toevoegen van andere antitrombotische middelen tijdens IAT. Om het potentiële voordeel van deze twee behandelstrategieën te onderzoeken, is er nieuwe data nodig uit observationeel onderzoek, maar idealiter uit gerandomiseerde klinische studies. Naast het bepalen van het primaire doel van zo’n gerandomiseerde studie, zijn ook de selectie van een primaire uitkomstmaat en het type informed consent procedure belangrijke overwegingen bij de opzet en uitvoering hiervan.

Het algemene doel van het onderzoek in dit proefschrift was het voorspellen van de uitkomst van patiënten na IAT (Deel I) en het vinden van manieren om de uitkomst na IAT verder te verbeteren door het optimaliseren van intra-arteriële reperfusie (Deel II) en door het verbeteren van de opzet en uitvoering van gerandomiseerde klinische studies (Deel III).

Specifieke onderzoeksvragen waren:
1. Is het geslacht van de patiënt voorspellend voor de uitkomst na IAT en voor het effect van IAT?
2. Welke post-procedurele klinische en radiologische kenmerken kunnen één dag na IAT de functionele uitkomst over drie maanden voorspellen?
3. Hoe betrouwbaar en nauwkeurig kunnen we de uitkomst voorspellen van individuele patiënten die IAT hebben ondergaan?
4. Wat is het potentiële voordeel op de uitkomst na IAT en hoe is de veiligheid van intraveneuze alteplase vóór IAT en antitrombotische middelen tijdens IAT?
5. Hoe kunnen we de opzet en uitvoering van toekomstige gerandomiseerde klinische studies naar IAT optimaliseren, specifiek gericht op de keuze van de primaire uitkomstmaat en de informed consent procedure?

Deel I. Voorspellen van de uitkomst na intra-arteriële therapie
Op basis van eerdere subgroepanalyses bleef er onduidelijkheid bestaan of vrouwen en mannen evenveel baat hebben bij IAT. In Hoofdstuk 2 heb ik individuele patiëntgegevens van zeven internationale gerandomiseerde studies naar het effect van IAT (n=1762), die bij de HERMES-collaboration zijn aangesloten, gebruikt om te bestuderen wat de invloed van geslacht op de functionele uitkomst en op het effect van IAT was. Zowel 39% van de vrouwen als 39% van de mannen functioneerden zelfstandig (modified Rankin Scale score [mRS] 0-2) na drie maanden. Het effect van IAT op de ordinale mRS was eveneens vergelijkbaar tussen vrouwen (geadjusteerde common odds ratio [acOR] 2.13; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 1.47-3.07) en mannen (acOR 2.16; 95% BI: 1.59-2.96), met een P voor interactie van 0.926.

In Hoofdstuk 3 werd het post-procedurele prognostische model MR PREDICTS@24H ontwikkeld en extern gevalideerd. Voor de ontwikkeling werd data van de HERMES-collaboration (n=718) gebruikt. Het model bevat de volgende voorspellers: leeftijd, baseline National Institutes of Stroke Health scale (NIHSS), mRS vóór het herseninfarct, voorgeschiedenis van diabetes mellitus, occlusielocatie, collaterale circulatie score, rekanalisatiegraad na IAT, NIHSS 24 uur na IAT en symptomatische hersenbloeding na IAT. De NIHSS 24 uur na IAT was de belangrijkste onafhankelijke voorspeller van de functionele uitkomst na drie maanden. Externe validatie met data van de MR CLEAN Registry (n=3260) toonde een uitstekend discriminerend vermogen (“c-statistic” van 0.91 voor zelfstandig functioneren; 0.89 voor overleving). De waargenomen kans op zelfstandig functioneren in dit cohort was echter systematisch hoger dan wat door het model voorspeld werd (41% versus 34%), terwijl de waargenomen en voorspelde kans op overleving vergelijkbaar waren (72% versus 75%). Het online model, waarin de verschillende karakteristieken ingevuld kunnen worden, geeft daarom een range in voorspelde uitkomsten weer. Deze range weerspiegelt het verschil in uitkomst tussen de studiepopulatie in HERMES en de meer recente brede groep van patiënten die in de dagelijkse praktijk behandeld worden. MR PREDICTS@24H kan één dag na IAT worden toegepast om de functionele uitkomst voor individuele patiënten na drie maanden betrouwbaar en nauwkeurig te voorspellen.

In Hoofdstuk 4 beschreef ik tekortkomingen in de klinische toepasbaarheid en in de ontwikkeling van een post-procedureel prognostisch model dat geslacht, leeftijd, diabetes mellitus, follow-up infarctvolume en rookstatus als voorspellers bevat. Prognostische modellen moeten eenvoudig zijn en karakteristieken bevatten die routinematig beschikbaar zijn in de klinische praktijk, om hun klinische toepasbaarheid te vergroten. Voor follow-up infarctvolume is een follow-up MRI nodig, die in veel landen, zoals in Nederland, niet routinematig beschikbaar is. Bovendien moeten de bevindingen van deze studie vanuit methodologisch oogpunt uiterst voorzichtig worden geïnterpreteerd, mede omdat het onduidelijk was op welk tijdspunt het model gebruikt kon worden en voor welk tijdspunt de uitkomst voorspeld werd, er een zeer kleine steekproefgrootte werd gebruikt en er geen interne of externe validatie werd verricht.

Deel II. Optimaliseren van reperfusie op macrovasculair en microvasculair niveau
In Hoofdstuk 5 werden baseline karakteristieken en uitkomsten, waaronder rekanalisatiegraad na IAT, het ontstaan van symptomatische hersenbloedingen na IAT en functionele uitkomst, vergeleken tussen patiënten die met IVT+IAT behandeld werden en patiënten die alleen met IAT behandeld werden in de MR CLEAN Registry (n=1485). Patiënten die werden behandeld met IVT+IAT hadden minder vaak atriumfibrilleren en hadden betere mRS-scores vóór het herseninfarct dan degenen die alleen met IAT werden behandeld. Succesvolle rekanalisatie en ontstaan van symptomatische hersenbloedingen was vergelijkbaar in beide groepen. In de regressieanalyse waarin gecorrigeerd werd voor belangrijke covariaten was IVT+IAT geassocieerd met een betere functionele uitkomst (acOR 1.47; 95% BI: 1.10-1.96). Dit was vergelijkbaar met de resultaten verkregen middels propensity score matching. Deze resultaten kunnen wijzen op een daadwerkelijk voordeel van IVT voorafgaand aan EVT, maar waarschijnlijk is hier sprake van residuele confounding. Daarom waren gerandomiseerde klinische studies nodig om het effect van IVT voorafgaand aan EVT goed te kunnen beoordelen.

Hoofdstuk 6 bestond uit een systematisch overzicht van reeds bestaande literatuur naar de potentiële veiligheid en het functionele uitkomst van het gebruik van antitrombotische middelen (bloedplaatjesremmers en heparine) tijdens IAT. De zoekactie leverde 837 studies op, waarvan er 19 werden geïncludeerd; 14 studies gingen over bloedplaatjesremmers, 4 over heparine, 1 over de combinatie van beide middelen. Gerandomiseerde klinische studies ontbraken. Slechts drie observationele studies rapporteerden relatieve effecten van het ontstaan van symptomatische hersenbloedingen ten gevolge van deze middelen, waarvan er twee wezen op een verhoogd risico hierop. De drie studies die relatieve effecten van behandeling met bloedplaatjesremmers op de functionele uitkomst evalueerden, lieten neutrale effecten zien, terwijl in twee studies positieve relatieve effecten van heparine op de functionele uitkomst na IAT werden gevonden. Wij beveelden aan dat gerandomiseerde klinische studies gerechtvaardigd waren om de vraag te beantwoorden of het potentiële effect van deze twee antitrombotische middelen op de functionele uitkomst opweegt tegen het verhoogde risico op symptomatische hersenbloedingen.

De bevindingen uit Hoofdstuk 5 en 6 werden gebruikt om nieuwe gerandomiseerde klinische studies te ontwerpen binnen het CONTRAST consortium, met als doel de functionele uitkomst van patiënten na IAT te verbeteren. Het onderzoeksprotocol en de resultaten van één van deze gerandomiseerde klinische studies, de MR CLEAN-MED, werden respectievelijk beschreven in Hoofdstuk 7 en 8. Het primaire doel van deze studie was om uit te zoeken hoe werkzaam en veilig een aanvullende behandeling met antitrombotische middelen (bloedplaatjesremmer acetylsalicylzuur – ook “aspirine” genaamd – en/of niet-gefractioneerde heparine, of geen van beide) was bij 1500 patiënten die IAT ondergingen vanwege een acuut herseninfarct. De studie werd echter voortijdig gestopt (n=633) wegens veiligheidsoverwegingen. We vonden dat het gebruik van acetylsalicylzuur en heparine tijdens IAT allebei geassocieerd waren met een verhoogd risico op symptomatische hersenbloedingen (acetylsalicylzuur: aOR 1.95; 95% BI: 1.13-3.35, heparine: aOR 1.98; 95% BI: 1.14-3.36), terwijl er geen gunstig effect was op de functionele uitkomst in beide behandelgroepen (acetylsalicylzuur: acOR 0.91; 95% BI: 0.69-1.21, heparine: acOR 0.81; 95% BI: 0.61-1.08).

Deel III. Verbeteren van de opzet en uitvoering van toekomstige gerandomiseerde klinische studies naar intra-arteriële therapie
De meest gebruikte primaire uitkomstmaat in onderzoeken naar de behandeling van herseninfarcten is de mRS na drie maanden. Deze uitkomstmaat heeft echter enkele beperkingen, waaronder de vereiste dat er na drie maanden kostbare follow-up interviews plaats moeten vinden bij alle geïncludeerde patiënten. In Hoofdstuk 9 heb ik gegevens gebruikt van twee gerandomiseerde klinische studies naar IAT, een positieve (MR CLEAN) en een neutrale (IMS III), om middels een mediatie-analyse te evalueren of de vroege post-procedurele NIHSS op 24 uur en 5-7 dagen na IAT kan dienen als alternatieve primaire uitkomstmaat. Er werd aan alle vereisten voor een surrogaat eindpunt voldaan. Ten eerste was de NIHSS in beide onderzoeken significant gecorreleerd met de mRS. Ten tweede werd in IMS III geen behandelingseffect gevonden op de NIHSS, terwijl in MR CLEAN een significant behandelingseffect werd gevonden op de NIHSS. Ten derde, nam in MR CLEAN het behandeleffect van IAT op mRS af van cOR 1.68 tot respectievelijk 1.36 en 1.21, na correctie voor NIHSS op 24 uur en 5-7 dagen. Ik concludeerde daarom dat NIHSS binnen een week kan worden gebruikt als primaire uitkomstmaat in fase II(b) studies naar IAT, wat de duur en kosten van een studie zou kunnen beperken.

Geïnformeerde toestemming (“informed consent”), is een essentiële ethische en wettelijke voorwaarde om patiënten in een gerandomiseerde klinische studie te kunnen includeren. Bij onderzoek met patiënten met een herseninfarct is het echter een uitdaging om informed consent te verkrijgen, aangezien zij neurologische stoornissen kunnen hebben die hun vermogen om te beslissen over deelname aan het onderzoek kunnen belemmeren. In Hoofdstuk 10 evalueerde ik welk percentage patiënten dat IAT had ondergaan in de MR CLEAN Registry (n=1526), neurologische stoornissen had die het vermogen om informed consent te kunnen geven voor deelname aan onderzoek naar IAT in de weg zou kunnen staan. Collega’s en ik formuleerden een strikte en milde regel voor de beoordeling van dit vermogen, waarbij gebruik werd gemaakt van verschillende afkapwaarden op de individuele itemscores van de NIHSS. Met behulp van de strikte en milde regel werd bij ziekenhuisopname de meerderheid van de patiënten – respectievelijk 96% tot 80% – niet in staat geacht voor het maken van beslissingen over deelname aan onderzoek, terwijl dit 79% tot 60% was voor patiënten 24-48 uur na het ondergaan van IAT.

In Hoofdstuk 11 heb ik vervolgens geanalyseerd welk deel van de patiënten geïncludeerd was in de MR CLEAN trial (n=500) middels toestemming van de patiënt en welk deel middels toestemming van een naaste of gemachtigde. Slechts 16% van de patiënten die IAT ondergingen gaf zelf toestemming, wat betekent dat 84% van de patiënten dit zelf niet hebben gedaan of konden. Patiënten die werden geïncludeerd met toestemming van een naaste of gemachtigde waren ouder, hadden ernstigere neurologische stoornissen en slechtere uitkomsten na IAT. Bovendien bedroeg de tijd tussen het verrichten van beeldvorming van het herseninfarct op CTA en randomisatie in beide groepen ongeveer een uur, waaruit bleek dat schriftelijke informed consent verkrijgen vóór randomisatie tijd lijkt te kosten en zo ook de aanvang van IAT kan vertragen.

Discussie
Het doel van dit proefschrift was het voorspellen van de uitkomst en het vinden van manieren om de uitkomst na IAT voor het herseninfarct verder te verbeteren. Subgroepanalyse in een individuele patiënt gepoolde meta-analyse toonde aan dat het geslacht van de patiënt geen invloed heeft op de functionele uitkomst na IAT en dat IAT even effectief is bij mannen en vrouwen. IAT mag daarom niet aan patiënten worden onthouden op basis van het geslacht. Verder vond ik dat één dag na IAT de rekanalisatiegraad, NIHSS op 24 uur, en symptomatische hersenbloeding op 24 uur, post-procedurele kenmerken zijn die onafhankelijk geassocieerd zijn met de functionele uitkomst na drie maanden. Deze drie kenmerken zijn opgenomen in het ontwikkelde en extern gevalideerde prognostische model MR PREDICTS@24H, dat betrouwbare en nauwkeurige voorspellingen geeft van de functionele uitkomst. De online calculator kan worden gebruikt als een aanvullend instrument in de klinische praktijk om behandelend artsen, patiënten en hun familieleden te voorzien van betrouwbare uitkomstverwachtingen, en artsen te helpen bij het personaliseren van de zorg na IAT. Het model dient verder extern gevalideerd en geüpdate te worden voor hedendaagse patiënten en in verschillende patiëntpopulaties, settingen en landen om de zorg voor patiënten met een herseninfarct optimaal te kunnen ondersteunen. Aangezien een aanzienlijk deel van de patiënten die IAT ondergaan niet zelfstandig kan functioneren, ondanks snelle en succesvolle rekanalisatie, heb ik ook gezocht naar manieren om macrovasculaire en microvasculaire reperfusie te verbeteren. Een observationele studie liet betere uitkomsten zien bij patiënten die IVT+IAT ondergingen in vergelijking tot alleen IAT, maar deze resultaten werden vermoedelijk gehinderd door residuele confounding. In de afgelopen jaren werden daarom, buiten dit proefschrift om, verscheidene gerandomiseerde klinische studies uitgevoerd en samengevoegd om betrouwbaarder bewijs te verkrijgen over het gebruik van IVT voorafgaand aan IAT. Er werd in deze studies geen voordeel aangetoond van alleen IAT bij patiënten die rechtstreeks in een ziekenhuis werden opgenomen dat IAT uitvoert. Uit een systematische review met alleen observationele gegevens bleek verder dat een potentieel effect van acetylsalicylzuur en heparine op de functionele uitkomst – mogelijk door verbetering van incomplete microvasculaire perfusie – zou kunnen opwegen tegen het verhoogde risico op symptomatische hersenbloedingen. De MR CLEAN-MED, een gerandomiseerde klinische studie waarin deze hypothese werd getest, werd echter voortijdig stopgezet wegens een verhoogd risico op symptomatische hersenbloedingen ten gevolge van beide behandelingen, zonder betere functionele uitkomsten. Acetylsalicylzuur en heparine moeten daarom niet routinematig worden toegediend aan patiënten tijdens IAT. Vervolgens stelde ik voor dat de NIHSS op 24 uur of 5 tot 7 dagen in toekomstige fase II(b) gerandomiseerde klinische studies gebruikt kan worden als alternatieve primaire uitkomstmaat in plaats van de mRS op drie maanden, aangezien er voldaan is aan alle vereisten voor een surrogaat eindpunt. Dit kan de duur en kosten van een studie beperken. Een debat in het veld met alle partijen is nodig om te beoordelen óf en onder welke voorwaarden de NIHSS als primaire uitkomstmaat in fase III studies kan worden gebruikt. Ten slotte hebben de meeste patiënten die voor IAT in aanmerking komen neurologische stoornissen die het vermogen belemmeren om informed consent te geven voor deelname aan een klinische studie. Daarnaast lijken zowel schriftelijke toestemming van de patiënt als van een naaste of gemachtigde vóór randomisatie de aanvang van de acute behandeling te vertragen. Daarom zouden alternatieve vormen van informed consent, zoals “deferred consent” – waarbij er informed consent wordt gevraagd ná de behandeling – vaker overwogen dienen worden in toekomstige gerandomiseerde klinische studies. Dit kan vertragingen in de behandeling beperken en de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten, het aantal patiënten dat kan worden geïncludeerd en de autonomie van de patiënt vergroten. Toekomstig onderzoek moet zich richten op de noodzaak van “deferred consent”, de uitvoering ervan en de acceptatie ervan door behandelend artsen, onderzoekers, patiënten en naasten.