Sylke Haal

Het onderzoek beschreven in dit proefschrift richt zich op het verbeteren van de kennis over de ontstaanswijze van cholesterol galstenen na bariatrische chirurgie en of ursodeoxycholzuur voorgeschreven moet worden na bariatrische chirurgie om symptomatisch galsteenlijden te voorkomen, en aan wie.

In hoofdstuk 2 wordt de samenstelling van galblaasgal van 18 bariatrische galsteenpatiënten met 17 niet-bariatrische galsteenpatiënten met elkaar vergeleken. De concentraties van de meest voorkomende gallipiden (galzouten, cholesterol, en fosfolipiden) waren allemaal significant hoger in bariatrische galsteenpatiënten, terwijl de cholesterol saturatie index niet significant verschilde tussen de twee groepen. In de lipidomics analyse zijn toegenomen hoeveelheden van meerdere lipide soorten gevonden in de galblaasgal van niet-bariatrische galsteenpatiënten. Het meest opvallend was een grotere hoeveelheid triglyceride. Nadat we een gelijktijdige toename van apolipoproteine B hadden gevonden in niet-bariatrische galsteenpatiënten, veronderstelden wij dat biliaire secretie van triglyceriderijke lipoproteïnes mogelijk bijdraagt aan galsteenvorming in deze patiëntengroep. De hoge concentratie van de meest voorkomende gallipiden en het aantreffen van een groot aantal kleine steentjes in de galblazen van bariatrische galsteenpatiënten, impliceren dat verzwakte galblaaslediging de vorming van galstenen bevordert na bariatrische chirurgie.

In hoofdstuk 3a wordt het protocol van de UPGRADE studie gepresenteerd. De UPGRADE studie was een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde superioriteitsstudie in drie ziekenhuizen in Nederland. Het doel van de UPGRADE studie was om de effectiviteit van ursodeoxycholzuur te onderzoeken in het voorkomen van symptomatisch galsteenlijden na bariatrische chirurgie. De steekproefomvang (n=980) was gebaseerd op het verwachte effect van ursodeoxycholzuur om symptomatisch galsteenlijden te reduceren van 11% naar 5.5%. Patiënten met een intacte galblaas gepland voor laparoscopische Roux-en-Y gastric bypass of sleeve gastrectomie mochten meedoen aan de studie. Patiënten met preoperatief asymptomatisch galsteenlijden zijn geïncludeerd omdat in de huidige klinische praktijk, preoperatief geen galblaasscreening wordt gedaan, behalve als een patiënt symptomatisch is. Patiënten hebben willekeurig (1:1) of 900 mg ursodeoxycholzuur dagelijks voor zes maanden toegewezen gekregen of placebo. De randomisatie vond plaats voorafgaand aan de operatie en was gestratificeerd voor de aanwezigheid van asymptomatisch galsteenlijden op baseline en het type operatie. Het primaire eindpunt van de studie was het aantal patiënten met symptomatisch galsteenlijden binnen de follow-up van 24 maanden.

In hoofdstuk 3b wordt het statistische analyse plan (SAP) van de UPGRADE studie beschreven. De SAP bevat een korte beschrijving van het studie design. Ook worden twee belangrijke wijzigingen ten aanzien van de methoden na de start van de studie gerapporteerd. Aan het begin van de studie is de bariatrische ingreep sleeve gastrectomie toegevoegd aan de inclusie criteria, vanwege een toename in de uitvoering wereldwijd, in Europa, en in de deelnemende centra. Daarnaast is het uiterlijke startmoment van het studiemedicijn verlengd van twee weken naar acht weken, indien een patiënt moeite had om het studiemedicijn in de eerste twee weken na de operatie in te nemen. Daarnaast beschrijft de SAP hoe zes verschillende analysesets gedefinieerd zijn om het effect van ursodeoxycholzuur te schatten. Tot slot, zijn de analysemethoden beschreven die gebruikt zullen worden om de primaire en secundaire eindpunten te vergelijken tussen de ursodeoxycholzuur en placebo groep, en een aantal additionele analyses.

In hoofdstuk 4 worden de resultaten van de UPGRADE studie gerapporteerd. 959 patiënten zijn in de modified intention-to-treat populatie geïncludeerd waarbij het primaire eindpunt op 24 maanden beoordeeld kon worden. Bij één vijfde (189 [20%]) van de patiënten werd op baseline asymptomatisch galsteenlijden gediagnosticeerd en de meeste patiënten (92%) hebben een laparoscopische RYGB ondergaan. We hebben een gunstig effect van ursodeoxycholzuur gevonden in patiënten zonder galsteenlijden op baseline (RR 0.47; 95% CI 0.27-0.84; p=0.008), en geen effect in patiënten met asymptomatisch galsteenlijden op baseline (RR 1.22; 95% CI 0.61-2.47; p=0.57). Het gunstige effect was nog groter in patiënten zonder galsteenlijden op baseline die een RYGB hebben ondergaan (RR 0.37; 95% CI 0.20-0.71; p=0.002), terwijl de subgroep patiënten die een sleeve gastrectomie heeft ondergaan te klein was om conclusies te trekken. Bijwerkingen waren zeldzaam.

In navolging van de klinische resultaten van de UPGRADE studie, wordt in hoofdstuk 5 het profylactisch voorschrijven van ursodeoxycholzuur economisch geëvalueerd in de subgroep patiënten zonder galsteenlijden voorafgaand aan de operatie, die een RYGB heeft ondergaan, en waarbij gegevens beschikbaar waren voor het beoordelen van het primaire eindpunt op 24 maanden (n=705). De economische evaluatie is uitgevoerd als kosteneffectiviteits- en kostenutiliteitsanalyse vanuit het perspectief van de gezondheidszorg en maatschappij met een tijdshorizon van 2 jaar. Ursodeoxycholzuur profylaxe resulteerde in een significant hoger aantal patiënten vrij van symptomatisch galsteenlijden en in een surplus van bijna 0.05 in QALYs behaald vanaf baseline. De gemiddelde kostenbesparing van -€1392 was niet significant, maar indicatief voor voldoende rendement om de aanvankelijk hogere kosten door patiëntselectie en de profylactische behandeling te compenseren.

In hoofdstuk 6 worden potentiële voorspellers en redenen voor therapieontrouw van het studiemedicijn van de UPGRADE studie gepresenteerd. Therapieontrouw was gedefinieerd als het gebruik van minder dan 300 van de 364 pillen binnen 8 maanden na bariatrische chirurgie. 357 van de 967 patiënten (37%) werden beschouwd als therapieontrouw. Jongere leeftijd, buitenlandse afkomst, werkloosheid en een sleeve gastrectomie waren geassocieerd met therapieontrouw in de multivariabele analyse. Verder werd er ook een verschil in therapietrouw opgemerkt tussen de verschillende chirurgische centra. De twee meest gerapporteerde redenen voor therapieontrouw waren het gebrek aan motivatie om het studiemedicijn in te nemen (58%) en moeilijkheden om het studiemedicijn in te nemen (35%). De vragenlijsten lieten zien dat het innemen van het studiemedicijn voornamelijk werd belemmerd door het grote formaat van de tabletten en door problemen met slikken. Therapieontrouwe patiënten rapporteerden dat kleinere pillen, capsules in plaats van tabletten, en één pil in plaats van twee pillen zouden kunnen helpen om hun therapietrouw te verbeteren.

In hoofdstuk 7 hebben we associaties tussen patiënten karakteristieken en symptomatisch galsteenlijden, en galsteenvorming na bariatrische chirurgie onderzocht waarbij we gebruik hebben gemaakt van de gegevens van de UPGRADE studie. Risicofactoren voor symptomatisch galsteenlijden waren de aanwezigheid van een pijnsyndroom en asymptomatisch galsteenlijden voorafgaand aan de operatie. Oudere leeftijd was beschermend, en ursodeoxycholzuur profylaxe was niet statistisch significant. Er zijn geen risicofactoren voor galsteenvorming geïdentificeerd, terwijl oudere leeftijd, het gebruik van statines, en ursodeoxycholzuur profylaxe allemaal het risico verlaagden.

Hoofdstuk 8 omvat een retrospectieve case-control studie waarin we associaties tussen verschillende (risico) factoren en cholecystectomie na bariatrische chirurgie hebben onderzocht. Vrouwelijk geslacht, Kaukasische etniciteit, een hoger percentage totaal gewichtsverlies op 12 maanden, en het hebben van een pijnsyndroom preoperatief waren significant geassocieerd met een verhoogd risico op cholecystectomie, terwijl oudere leeftijd en preoperatief statine gebruik beiden waren geassocieerd met een verlaagd risico. Een dosis-effect relatie was gevonden tussen de intensiteit van de preoperatieve statine en het risico op cholecystectomie, alhoewel de relatie alleen significant was in het univariate model. We hebben geen significante associatie gevonden tussen drie vrouwelijke factoren (vruchtbaarheid, het hebben van nakomelingen, en het gebruik van de anticonceptiepil) en cholecystectomie.

LIST OF AUTHORS
Y.I.Z. Acherman
Department of Surgery, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, the Netherlands

T.C.C. Boerlage
Department of Gastroenterology and Hepatology, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, the Netherlands

L.M. de Brauw
Department of Surgery, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, the Netherlands

S. Bruin
Department of Surgery, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, the Netherlands

S.M.M. de Castro
Department of Surgery, OLVG, Amsterdam, the Netherlands

M.G.W. Dijkgraaf
Department of Epidemiology and Data Science, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands

P. Fockens
Department of Gastroenterology and Hepatology, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam, the Netherlands

V.E.A. Gerdes
Department of Internal and Vascular Medicine, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam, the Netherlands; Department of Internal Medicine, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, the Netherlands

A.K. Groen
Department of Internal and Vascular Medicine, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam, the Netherlands

M.S.S. Guman
Department of Internal and Vascular Medicine, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam, the Netherlands; Department of Internal Medicine, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, the Netherlands

J.E. van Hooft
Department of Gastroenterology and Hepatology, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam, the Netherlands; Department of Gastroenterology and Hepatology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands

R. Huijgen
Department of Internal Medicine, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, the Netherlands

B.A. Hutten
Department of Epidemiology and Data Science, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands

J.P.G. Jansen
Department of Internal and Vascular Medicine, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam, the Netherlands

A.W.J.M. van de Laar
Department of Surgery, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, the Netherlands

H. van Lenthe
Laboratory of Genetic Metabolic Diseases, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam Cardiovascular Sciences, Amsterdam, the Netherlands; Core Facility Metabolomics, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands

D.E. Moes
Department of Surgery, Dijklander Ziekenhuis, Hoorn, the Netherlands

M. Nieuwdorp
Department of Internal and Vascular Medicine, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam, the Netherlands

B. Nuijen
Department of Pharmacy and Pharmacology, Netherlands Cancer Institute – Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, the Netherlands

D. Rondagh
Department of Gastroenterology and Hepatology, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam, the Netherlands

M. Schouten
Department of Surgery, Flevoziekenhuis, Almere, the Netherlands

R. Schouten
Department of Surgery, Flevoziekenhuis, Almere, the Netherlands

E.J. van Soest
Department of Gastroenterology, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, the Netherlands

R.N. van Veen
Department of Surgery, OLVG, Amsterdam, the Netherlands

R.P. Voermans
Department of Gastroenterology and Hepatology, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam, the Netherlands

C.E.E. de Vries
Department of Surgery, OLVG, Amsterdam, the Netherlands

B.A. van Wagensveld
Department of Surgery, OLVG, Amsterdam, the Netherlands

M. van Weeghel
Laboratory of Genetic Metabolic Diseases, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam Cardiovascular Sciences, Amsterdam, the Netherlands; Core Facility Metabolomics, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands

E.J.M. Wever
Laboratory of Genetic Metabolic Diseases, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, Amsterdam Cardiovascular Sciences, Amsterdam, the Netherlands; Core Facility Metabolomics, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands; Bioinformatics Laboratory, Department of Epidemiology and Data Science, Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam Public Health, the Netherlands