Willy Theel

De inleiding geeft een overzicht van de epidemiologie, pathofysiologie en klinische betekenis van metabool disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD), een aandoening die nu wordt erkend als de meest voorkomende chronische leverziekte wereldwijd. Er wordt uitgelegd hoe MASLD ontstaat op het kruispunt van obesitas, type 2-diabetes en metabole disfunctie, en waarom de herclassificatie van NAFLD naar MASLD/MASH heeft plaatsgevonden om de metabole oorsprong beter te weerspiegelen.

Dit deel bespreekt de wereldwijde variatie in ziektelast, de cruciale rol van fibrose en genetische predispositie bij het bepalen van uitkomsten, en de toenemende erkenning van MASLD als zowel een lever- als een systemische metabole aandoening. Tevens wordt de sterke bidirectionele relatie tussen MASLD en cardiovasculaire ziekte benadrukt, wat het belang van geïntegreerde benaderingen voor screening en behandeling benadrukt.

Tot slot worden recente conceptuele verschuivingen in de definitie van obesitas besproken en de implicaties daarvan voor het diagnosticeren en behandelen van MASLD binnen de bredere context van metabole gezondheid.

DEEL I – MASLD IN SPECIFIEKE POPULATIES

Dit deel richt zich op de epidemiologie, pathofysiologie en niet-invasieve beoordeling van MASLD/MASH in verschillende hoogrisicopopulaties.

Hoofdstuk 1 geeft een uitgebreid overzicht van de mechanismen die leiden tot steatose, ontsteking en fibrose bij MASLD/MASH (NAFLD/NASH in de tekst). Er wordt de nadruk gelegd op de toenemende wereldwijde prevalentie, gedreven door obesitas en type 2-diabetes, de sterke associatie met cardiovasculaire en levergerelateerde morbiditeit en mortaliteit, en de dringende behoefte aan betrouwbare niet-invasieve diagnostische hulpmiddelen. Hoewel verschillende bloed- en beeldvormende tests beschikbaar zijn, blijft leverbiopsie de diagnostische gouden standaard.

Hoofdstuk 2 onderzoekt de prevalentie en diagnostische nauwkeurigheid van niet-invasieve tests (NITs) in een Nederlandse bariatrische chirurgiecohort. Onder 220 patiënten was de prevalentie van MASLD 50,6%, terwijl MASH en “at-risk” MASH respectievelijk in 5,3% en 2,6% werden geïdentificeerd, lager dan verwacht voor deze hoogrisicogroep. De studie vond dat de gecapte MAF-5 score beter presteerde dan FIB-4 en transient elastografie bij het detecteren van significante fibrose (≥F2), wat suggereert dat dit een betrouwbaarder instrument kan zijn in bariatrische populaties.

Hoofdstuk 3 onderzoekt MASLD en fibrose bij cardiometabole poliklinische patiënten, inclusief personen met en zonder diabetes. MASLD werd aangetroffen bij 39,2% van de patiënten en was het meest voorkomend bij type 2 diabetes (57%). Het risico op fibrose was ook het hoogst bij T2DM (22,5%), maar MASLD en fibrose waren niet geassocieerd met de dikte van de carotis intima-media, wat suggereert dat lever- en vaatpathologie onafhankelijk van elkaar kunnen voortschrijden. BMI en triglyceriden bleken consistente voorspellers van MASLD en fibrose, wat het belang van metabole controle en gewichtsreductie benadrukt.

DEEL II – MASLD, CARDIOVASCULAIR RISICO EN METABOLE ASSOCIATIES

In deel 2 van deze thesis wordt aangetoond dat MASLD en leverfibrose vaak voorkomen en metabool gedreven zijn in diverse poliklinische populaties, en dat niet-invasieve markers van fibrose, zoals FIB-4, mogelijk ook cardiovasculaire kwetsbaarheid weerspiegelen.

Hoofdstuk 4 onderzocht de prevalentie van MASLD en leverfibrose in een poliklinische populatie en onderzocht hun relatie met carotis intima-media dikte (cIMT) als marker van subklinische atherosclerose. In dit cohort van 475 individuen kwamen MASLD en significante fibrose veel voor, respectievelijk bij 40,2% en 18,9% van de patiënten. Beide condities waren sterk geassocieerd met metabole risicofactoren, met name hogere BMI en triglyceriden. Meervoudige regressieanalyses bevestigden BMI als onafhankelijke voorspeller van zowel MASLD als fibrose. Hoewel cIMT positief correleerde met leeftijd, BMI en LDL-cholesterol, werd geen significante associatie waargenomen tussen cIMT en leversteatose of fibrose, wat aangeeft dat vasculaire veranderingen onafhankelijk van leververanderingen kunnen optreden. Deze bevindingen benadrukken dat MASLD en fibrose veel voorkomen in de poliklinische setting, maar dat cIMT beperkte bruikbaarheid heeft als marker van levergerelateerde ziektelast.

Hoofdstuk 5 onderzocht de associatie tussen leverfibrose, geschat met de FIB-4 index, en cardiovasculaire risicofactoren bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) die deelnamen aan de FRANCIS-studie. Onder 326 RA-patiënten zonder type 2-diabetes of gevestigde CVD, had 15% een verhoogde FIB-4 score (≥1,3), wat wijst op een hoger fibrose risico. Patiënten met verhoogde FIB-4 vertoonden verhoogde cIMT, hogere systolische bloeddruk, verhoogde niveaus van apolipoproteïne B48 en alkalische fosfatase, en verminderde leukocyten en complementcomponent 3. Medicatieanalyses lieten zien dat statinegebruik geassocieerd was met hogere FIB-4, terwijl hydroxychloroquinegebruik correleerde met lagere FIB-4, wat mogelijke medicamenteuze effecten op lever- of metabole status suggereert. Ziekteactiviteit was niet gerelateerd aan FIB-4 niveaus. Deze resultaten tonen aan dat RA-patiënten met hogere FIB-4 scores een grotere cardiovasculaire kwetsbaarheid vertonen, zelfs zonder diabetes of CVD, wat het potentieel van niet-invasieve fibrosebeoordeling in CV-risicostratificatie benadrukt.

DEEL III – INTERVENTIES EN PROGNOSE

Deel 3 behandelt de complexe interactie tussen MASLD, obesitas, genetische vatbaarheid en cardiovasculaire uitkomsten in verschillende klinische en demografische contexten.

Hoofdstuk 6 beschrijft het ontwerp van een prospectieve cohortstudie die de langetermijneffecten van bariatrische chirurgie op lever- en metabole gezondheid onderzoekt bij patiënten met obesitas en MASLD/MASH. Door metabolische, cardiovasculaire, genomische, proteomische, lipidomische, metabolomische en microbiome-analyses te integreren, heeft deze studie tot doel de mechanismen achter regressie van leversteatose en fibrose na gewichtsverlieschirurgie te verduidelijken. De longitudinale aanpak, inclusief transient elastografie en histologische evaluatie tot vijf jaar postoperatief, beoogt voorspellers van blijvende leververbetering en herstel van metabole gezondheid te identificeren.

Hoofdstuk 7 verschuift de focus naar genetische determinanten van MASLD/MASH in een oudere West-Europese populatie uit de PROSPER-cohort. Vijf single nucleotide polymorfismen (SNPs) die eerder met MASLD/MASH geassocieerd werden, waren gekoppeld aan variatie in FIB-4 scores, wat verschillen in fibrose risico weerspiegelt. Daarnaast waren selecte varianten (TRIB1, SLC39A8 en ANPEP) geassocieerd met cardiovasculaire en mortaliteitsuitkomsten, wat suggereert dat genetische predispositie voor leverfibrose ook systemische kwetsbaarheid kan veroorzaken. Deze bevindingen benadrukken het potentieel van genetische risicoprofilering om zowel lever- als cardiometabole ziektelast in verouderende populaties te verfijnen.

Hoofdstuk 8 onderzoekt verder de prognostische relevantie van leverfibrose, beoordeeld met FIB-4, in relatie tot mortaliteit en cardiovasculaire eindpunten binnen hetzelfde oudere cohort. Deelnemers met hoge FIB-4 scores hadden een verhoogde algehele sterfte, onafhankelijk van cardiovasculaire gebeurtenissen. Opvallend was dat dit verhoogde risico werd verminderd bij degenen die pravastatine gebruikten, wat een mogelijk beschermend effect van statinebehandeling suggereert naast cholesterolverlaging. Deze observatie ondersteunt het concept dat leverfibrose een systemische marker van kwetsbaarheid is die mogelijk modificeerbaar is door farmacologische interventie.

Hoofdstuk 9 breidt deze bevindingen uit door het gecombineerde effect van obesitas en leverfibrose op cardiovasculair risico en het modificerende effect van pravastatine te onderzoeken. Oudere personen met zowel hoge BMI als hoge FIB-4 scores hadden een duidelijk verhoogd risico op (niet-)fatale beroerte in de placebogroep, een associatie die werd opgeheven door pravastatinebehandeling. Daarentegen vertoonden slanke individuen met hoge FIB-4 hogere algehele sterfte zonder statinetherapie, een risico dat opnieuw werd verminderd door pravastatine. Deze resultaten suggereren dat zowel metabole als fibrotische fenotypes de cardiovasculaire kwetsbaarheid beïnvloeden en dat statinetherapie verschillende beschermende effecten kan bieden afhankelijk van lichaamssamenstelling en fibrosestatus.

Samengevat laten deze hoofdstukken zien dat MASLD en leverfibrose systemische uitingen zijn van metabole disfunctie en genetische predispositie die verder reiken dan de lever. Ze benadrukken het potentieel van het integreren van omics-profilering, fibrosebeoordeling en cardiometabole risicobeoordeling om individuele preventieve en therapeutische strategieën te sturen. Bovendien onderstreept het waargenomen dempende effect van statinetherapie op sterfte en beroerterisico bij hoog-fibrose groepen het mogelijke belang ervan bij het moduleren van de lever–vasculaire as bij ouderen.