Sophia Chen

Universiteit Leiden

Deel dit project

Publicatiedatum: 6 juni 2025

Universiteit: Universiteit Leiden

ISBN: 978-94-6510-619-9

The Role of Cardiac Autonomic Innervation in Cardiomyopathy-Related Arrhythmias

Samenvatting

Het doel van dit proefschrift was om de huidige kennis over de rol van innervatie in de predispositie tot ventriculaire aritmieën en de ontwikkeling van ventriculaire aritmieën bij ischemische en non-ischemische cardiomyopathie te vergroten. De belangrijkste bevindingen van het uitgevoerde onderzoek en de conclusies van het proefschrift zullen in deze sectie worden samengevat.

In Hoofdstuk 1 werd een algemene introductie en overzicht van het proefschrift gepresenteerd. De huidige stand van zaken werd hierin besproken. De verschillende typen van hartziekte, bijvoorbeeld non-ischemische en ischemische cardiomyopathie, werden geïntroduceerd. Hiaten in de huidige literatuur betreffende het cardiale autonome zenuwstelsel werden uiteengezet.

Deel 1 bestond uit vier hoofdstukken. Hierin werd de manier van beoordeling van cardiale innervatie onderzocht.

In Hoofdstuk 2 hebben wij de cardiale sympathische hyperinnervatie na een hartinfarct door middel van een systematische review bestudeerd. Hierbij hebben wij rekening gehouden met: 1. Definitie, experimenteel model en kwantificatiemethode, en 2. Locatie, hoeveelheid en timing, zodat een overzicht van de huidige kennis verkregen kon worden en om hiaten in de literatuur geïdentificeerd konden worden. Er werden 60 studies geïncludeerd, waarbij we hebben gevonden dat cardiale hyperinnervatie in het algemeen werd gedefinieerd als een verhoogde dichtheid van sympathische zenuwen of als een toename van het aantal zenuwen vergeleken met een andere controlegroep (100%). Studies werden uitgevoerd in een veelvoud van experimentele modellen, maar het meest in mannelijke ratten met een permanente ligatie van de linkerkransslagader (ramus descendens anterior, RDA) (man: 63%, rat: 68%, permanente ligatie: 93%, RDA 97%). Kwantificatie van zenuwen na een hartinfarct werd uitgevoerd in interessegebieden in µm²/mm² (41%) of in percentage van zenuwvezels (46%) en het vermelde resultaat liet een grote variatie zien, variërend van 439 tot 126718 µm²/mm². De grote variatie zou verklaard kunnen worden door de verschillende kwantificatiemethoden. Cardiale sympathische hyperinnervatie na een hartinfarct vond met name in de grenszone plaats. Hyperinnervatie werd geobserveerd vanaf 3 dagen en bleef tot latere tijdpunten bestaan (tenminste 3 maanden).

De kleine grootte van de cardiale zenuwen in relatief grote weefsels maakte het bestuderen van deze zenuwen met histologische kwantificatie zeer uitdagend. Zoals hiervoor genoemd is het gebaseerd op de kwantificatie van de zenuwdichtheid of het aantal zenuwen uitsluitend in geselecteerde interessegebieden. In Hoofdstuk 3 hebben we een semi-automatische workflow ontwikkeld en uiteengezet voor de histologische kwantificatie van cardiale innervatie in transmurale weefselcoupes op een stapsgewijze en gedetailleerde wijze. Alle scripts en aanvullende data werden online gepubliceerd voor de lezer om met de workflow vertrouwd te raken. De resultaten van twee voorbeeldcoupes werden gepresenteerd in dit hoofdstuk; een coupe uit de kern van het infarct en een coupe uit een ander deel van de linkerventrikel, van het infarct verwijderd. Deze aanpak heeft de potentie voor een brede toepassing op ieder onderzoek, waarbij zenuwen in grote weefsels in hoge resolutie bestudeerd worden.

In Hoofdstuk 4 werd de semi-automatische workflow in grote transmurale coupes van varkensharten gevalideerd. Transmurale coupes werden van 4 varkens 3 maanden na hartinfarct met reperfusie en van 3 controlevarkens genomen. De coupes werden onderzocht op fibrose en autonome zenuwen. In de chronische fase na infarct met reperfusie konden verschillende zenuwpatronen binnen een coupe onderscheiden worden. Persisterende heterogeniteit in innervatie, met name in de grenszone coupes, zouden bij kunnen dragen aan late aritmogeniteit.

Het hart ontvangt cervicale en thoracale sympathische input. Hoewel het ganglion stellatum werd beschouwd als de belangrijkste bijdrager aan cardiale sympathische innervatie, werd het ganglion cervicale superior (SCG) in veel experimentele studies gebruikt. De klinische relevantie van dit ganglion in cardiale innervatie was echter controversieel. In Hoofdstuk 5 werd een systematische review uitgevoerd om het huidige morfologische en functionele bewijs evenals de controverses in de bijdrage van het SCG aan de cardiale innervatie bloot te leggen. In totaal kwamen 67 studies in aanmerking voor inclusie. De huidige literatuur ondersteunde vooral een indirecte betrokkenheid van het SCG in cardiale innervatie, via andere structuren of plexussen of via een sympathische overdrive als reactie op hartziekten. Op morfologisch gebied werd een directe betrokkenheid gevonden, maar de omvang van deze bijdrage leek gelimiteerd. De relevantie van SCG lateralisatie, geslacht en ontwikkelingsfase in ziekte en gezondheid bleven onduidelijk en vereisen verder onderzoek.

De focus in Deel 2 van dit proefschrift, bestaande uit twee hoofdstukken, lag op innervatie en aritmieën in patiënten met non-ischemische cardiomyopathie. Hoofdstuk 6 had als doelstelling om de associatie tussen de locatie van het substraat van ventriculaire aritmieën, myocardiale fibrose en sympathische denervatie te evalueren. Non-ischemische cardiomyopathie patiënten, die verwezen werden voor katheterablatie van ventriculaire aritmieën, hebben in de regel een inferolateraal of anteroseptaal substraat, met slechtere uitkomsten in de anteroseptale groep. Deze studie vergeleek de distributie van lage unipolaire spanning (UV) met electroanatomische voltage mapping, sympathische denervatie met 123I-metaiodobenzylguanidine scan en late gadolinium aangekleurd littekenweefsel op een cardiale magnetische resonantie scan (MRI) in 35 patiënten van de Leiden Nonischemische Cardiomyopathie Studie. De mediane area-weighted UV was 12.3 mV in patiënten met normale sympathische innervatie en 8.7 mV in patiënten met sympathische denervatie. Globale sympathische denervatie correleerde met diffuse myocardiale fibrose. Een inferolateraal ventriculair aritmogeen substraat kwam overeen met lage UV, sympathische denervatie en littekenweefsel in alle patiënten, waar een anteroseptaal ventriculair aritmogeen substraat overeenkwam met lage UV in alle patiënten, met littekenweefsel in 63%, maar met sympathische denervatie alleen in 27% van de patiënten. De mismatch tussen regionale fibrose en behouden innervatie voor patiënten met een anteroseptaal ventriculair aritmogeen substraat zou kunnen bijdragen aan substraten die moeilijk te controleren zijn met katheterablatie.

De risicopredictie voor het optreden van sustained ventriculaire aritmieën (SVA) is uitdagend in patiënten met non-ischemische cardiomyopathie zonder late gadolinium aankleuring op een MRI-scan. In Hoofdstuk 7 werd de waarde van regionale cardiale denervatie in het voorspellen van het optreden van SVA in deze groep patiënten onderzocht. 75 opeenvolgende patiënten van de Leiden Nonischemische Cardiomyopathie Studie werden geïncludeerd. 35 patiënten hadden geen LGE. Tijdens de 4.5 jaren follow-up trad SVA op in 23% patiënten zonder LGE. Onder de patiënten zonder LGE lieten die met SVA meer regionale sympathische denervatie zien. Denervatie van 7 of meer segmenten identificeerde patiënten zonder LGE die SVA riskeerden. Deze bevindingen zouden belangrijk kunnen zijn voor de risicostratificatie in deze subgroep van patiënten, voor wie risicostratificatie niet uitgevoerd kan worden op basis van LGE.

In Deel 3 werd redactioneel commentaar gepresenteerd, waarin Hoofdstuk 4 en Hoofdstuk 6 verder werden besproken.

Concluderend heeft dit proefschrift een breed overzicht gegeven van de huidige kennis, beoordelingsmethoden en relevantie van cardiale innervatie in cardiomyopathie-gerelateerde aritmieën. Veranderingen in cardiale innervatiepatronen leken een belangrijke rol te spelen in aritmogeniteit, zowel in ischemische als non-ischemische cardiomyopathie. Het werk beschreven in dit proefschrift vormt de basis voor toekomstige studies op dit gebied.

List of abbreviations