Roderick Van Grootel

Een aangeboren hartafwijking (AHA) is verantwoordelijk voor een derde van alle aangeboren afwijkingen en daarmee ook de meest voorkomende. Ongeveer iedere 8 per 1000 levend geboren kinderen heeft een AHA, variërend tussen een simpel gaatje in het tussenschot van de hartkamers of boezems, tot complexe aandoeningen zoals bijvoorbeeld de transpositie van de grote slagaders.

In dit proefschrift zijn vier verschillende diagnose groepen onderzocht. Patiënten met een vernauwing van de aortaboog, een zogenoemde coarctatio aortae, patiënten met een vernauwing van de aortaklep, ofwel aortastenose, patiënten met een tetralogie van Fallot, wat een combinatie is van 4 verschillende afwijkingen en patiënten met een transpositie van de grote vaten, waarbij de longslagader is aangesloten op de linker kamer en de lichaamsslagader op de rechter kamer, dus precies verkeerd om. De afgelopen 40 jaar is er een enorme opmars geweest in zowel de diagnostiek van als de behandelingsmogelijkheden voor patiënten met een AHA. Dit heeft geleid tot een enorme toename in de levensverwachting, op dit moment behaalt ongeveer 90% van alle kinderen met een AHA de volwassen leeftijd. Dat heeft er weer toe geleid dat het aantal volwassen patiënten enorm is toegenomen. Eén van de redenen hiervoor is dat er al op hele jonge leeftijd een correctieve operatie of series van operaties kan worden uitgevoerd, maar desondanks blijft er vaak wel sprake van restafwijkingen. Die restafwijkingen zorgen ervoor dat deze patiënten nu op volwassen leeftijd een toegenomen risico hebben op het krijgen van late complicaties. Denk dan aan het ontwikkelen van hartfalen, ritmestoornissen, nieuwe interventies en uiteindelijk zelfs vroegtijdig overlijden. Een groot deel van de volwassen congenitale cardiologie is gericht op het voorkómen van deze complicaties en één van de manieren om een inschatting te maken van het risico op deze complicaties is met behulp van beeldvorming.

Een innovatieve manier om naar de functie van het hart te kijken is door gebruik te maken van zogenaamde “Speckle tracking echocardiografie (STE)”. Een “speckle”, letterlijk vertaald “spikkel”, ontstaat doordat een geluidsgolf die gebruikt wordt bij echo, weerkaatst op een stukje hartspier. Een echoplaatje is als het ware opgemaakt uit een grote verzameling van deze reflecties, en door deze “speckles” te volgen, is het mogelijk om het samentrekken van de hartspier te bestuderen op een kwantitatieve manier. Onderzoek heeft aangetoond dat het mogelijk is om een verminderde pompfunctie aan te tonen met STE, zelfs wanneer conventionele meetmethoden nog geen vermindering laat zien. Het is dus mogelijk om in een vroeger stadium, ofwel subklinisch, een verminderde kamerfunctie aan te tonen. Dat is belangrijk, aangezien die verminderde functie kan uitmonden in hartfalen, en dat mogelijk door tijdig ingrijpen voorkomen kan worden. Doordat STE dysfunctie eerder kan aantonen, kan een arts eerder aanpassingen aan de behandeling doen en zo mogelijk voorkómen dat een patiënt daadwerkelijk klachten krijgt.

Het doel van dit proefschrift is tweeledig. Ten eerste het beschrijven van innovatieve echotechnieken en de normaalwaardes die we hierbij vinden in een gezonde populatie en vaststellen welke persoons eigenschappen deze waardes beïnvloeden. En ten tweede het beoordelen van deze nieuwe metingen in patiënten met een AHA. De gegevens verkregen van de gezonde studiegroep maakt het mogelijk om gegevens van de verschillende patiëntengroepen te kunnen vergelijken en interpreteren. Hoofdstuk I bevat een inleiding en tevens een indeling van hoe dit proefschrift is opgebouwd.

Deel I – Echocardiografische normaalwaarden in een gezonde Nederlandse populatie
De onderzochte variabelen zijn globale longitudinale strain wat zoveel betekent als de maximale verkorting van de hartspier tijdens het aanspannen (systolische fase) van het hart. Een andere variabele is de snelheid waarmee de hartspier verkort of verlengd, zgn. “strain rate”.

Door de globale longitudinale strain in de linker kamer te meten, krijg je informatie over de systolische functie van de linker kamer. Strain rate is een eenheid waarnaar gekeken wordt om een indruk te krijgen over de relaxatie van de hartspier. De strain rate gemeten in de vullingsfase van de linker kamer zegt dus iets over de snelheid waarmee de linker kamer weer verlengd. Met STE kan dus zowel de knijpkracht als de ontspanningsfase gekwantificeerd worden. Deze variabelen zijn niet beperkt tot alleen de linker kamer, ook de rechter kamer en bijvoorbeeld de linker boezem kan zo geanalyseerd worden.

Het eerste deel van dit proefschrift richt zich op het verkrijgen van normaalwaarden van variabelen verkregen met STE in een gezonde Nederlandse populatie. Dit zijn vrijwilligers die waren geïncludeerd in de Navigator-studie; een studie waarbij elke leeftijdsdecade even sterk was vertegenwoordigd (van 20 tot 72 jaar, elke decade had minimaal 28 vrijwilligers, en binnen elke decade waren evenveel mannen en vrouwen geïncludeerd).

Die studies zijn van belang omdat normaalwaarden beïnvloed kunnen worden door onder andere lichaamsbouw, en de Nederlandse bevolking de langste van de wereld is. En lichaamsbouw is van invloed op de grootte van het hart. Hoofstuk II beschrijft de resultaten van conventionele echocardiografische metingen in een groep gezonde vrijwilligers. Hieruit bleek dat in het algemeen de dimensies van de verschillende compartimenten van het hart groter waren, en volgens de Europese richtlijn zelfs te groot was. Dit bleef zo ook nadat er werd gecorrigeerd voor lichaamsbouw of lichaamslengte. Functionele metingen daarentegen kwamen goed overeen met de gestelde afkapwaarden van de Europese richtlijn. Dat is te verklaren doordat deze variabelen een relatieve maat zijn. Bijvoorbeeld de absolute diameter van een linker kamer is gemiddeld genomen groter, terwijl de ejectie fractie (fractie bloed die bij systole de lichaamsslagader in wordt gepompt) wel gelijk is. De conclusie was dan ook dat vooral functionele beoordeling de voorkeur heeft.

In Hoofdstuk III is de functie van de linker boezem onderzocht met de traditionele methode, die gebaseerd is op volume metingen, én met globale longitudinale strain en strain rate. De linker boezem heeft drie verschillende fasen: opvangen van bloed tijdens de systole, het passief vullen van de linker kamer en de actieve vullingsfase. Er wordt momenteel alleen naar de grootte van de linker boezem gekeken, terwijl functie veel meer inzicht kan geven. Functie van de linker boezem was leeftijds- maar niet geslacht afhankelijk. Daarbij was de spreiding in metingen groter wanneer met volumes werd gekeken dan wanneer met STE werd gekeken. Het voordeel van STE is dat deze techniek niet afhankelijk is van verschillende aannames wat bij volumetrische metingen wel het geval is. Dat maakt STE analyses betrouwbaarder en een ander bijkomend voordeel is dat alle drie de fases van de linker boezems in één keer gemeten kunnen worden met STE, versus 3 verschillende metingen met qua volume. Vervolgstudies zijn nodig om duidelijke afkapwaarden te kunnen formuleren.

In hoofdstuk IV ligt de focus weer op de linker kamer. Met STE is naar de vullingsfase (diastole) van het hart gekeken en deze werd vergeleken met de huidige variabelen waarmee momenteel naar diastolische functie wordt gekeken. Een aantal conclusies kon worden getrokken: het meten van diastolische functie van de linker kamer met strain rate was heel goed uitvoerbaar, vroege diastolische strain rate was afhankelijk van leeftijd en van geslacht, en als laatste kwam het ook zeer goed overeen met de conventionele echomethode van meten. Een eerdere studie had al aangetoond dat diastolische strain rate als toevoeging aan het huidige algoritme betere resultaten gaf qua diagnostiek, maar in die studie werd geen rekening gehouden met het feit dat een hogere leeftijd, een lagere strain rate gaf. Deze conclusie gecombineerd met eerder werk zal hopelijk leiden tot nog verdere verbetering van diagnostiek.

In hoofdstuk V wordt gekeken naar de klep tussen de rechter kamer en rechter boezem; de tricuspidalisklep. Een betrouwbare en nauwkeurige meting van de grootte van deze klep is klinisch van belang. De grote vraag is wanneer een verwijde of gedilateerde klep moet worden gecorrigeerd. Nu wordt dat vaak alleen gedaan wanneer er om een andere reden hartchirurgie plaatsvindt. Een patiënt met een verwijde klepring die nog niet lekt, heeft tóch baat correctie van de verwijding. In dit hoofdstuk is er gezocht naar de beste manier om die klepring in beeld te krijgen, met zowel twee- en drie-dimensionale echocardiografie, én een nieuwe techniek waarbij simultaan op een systematische manier naar de rechter kamer wordt gekeken, op basis van anatomische ijkpunten genaamd simultane multiplane imaging. Hieruit kwam naar voren dat tricuspidalisgrootte wel geslachts- en niet leeftijdsafhankelijk is, en konden we normaalwaarden formuleren. De conclusie was dat drie-dimensionale echocardiografie de voorkeur heeft, maar als dit niet mogelijk is, twee-dimensionale simultane multiplane imaging een goed alternatief is.

Hoofdstuk VI geeft een overzicht van verscheidene beeldvormende technieken die kunnen worden gebruikt voor de visualisatie van de rechter kamer, te weten echocardiografie en MRI. Er is niet verder ingegaan op CT, alhoewel daar zeker een rol voor is, bijvoorbeeld wanneer MRI gecontra-indiceerd is. Echocardiografie is het meest gebruikte onderzoek, maar het grootste nadeel is de afhankelijkheid van goede echovensters. En de rechter kamer is niet echt echogeniek door de oriëntatie van de rechter kamer in de borstholte, direct achter het borstbeen. Om die reden schrijven de huidige richtlijnen voor dat de rechter kamer vanuit verschillende echovensters moet worden gevisualiseerd. Hoewel dit goed is geïntegreerd in de kliniek, denken wij dat de techniek gebruikt in hoofdstuk V, simultane multiplane imaging een beter alternatief is, zeker in combinatie met de anatomische ijk punten. Visualisatie van de rechter kamer heeft diagnostische en prognostische informatie, om die reden is het onderzoeken van de functie van de rechter kamer en het kwantificeren hiervan, klinisch zo belangrijk.

Hoofdstuk VII is een kort artikel waarin de resultaten zijn weergegeven van een meta-analyse naar globale longitudinale strain van de linker kamer. Vooralsnog zijn er geen referentiewaarden van globale longitudinale strain opgenomen in de richtlijnen. Deze meta-analyse is een poging om één van de hordes te overkomen, namelijk het definiëren van een onderwaarde van normaal. In totaal werden zestien papers geïncludeerd, daaruit kwam een gemiddelde globale longitudinale strain waarde van -20.7%. Acht papers hebben individuele patiënt data aangeleverd, wat resulteerde in een groep van 2396 vrijwilligers. De mediane globale longitudinale strain waarde van deze groep was -21.0% en dit bleek zowel leeftijdsafhankelijk te zijn, als wel van het software pakket wat was gebruikt. Tomtec gaf de hoogste waarden, Siemens de laagste, maar de onderwaarde van normaal was voor ieder software pakket vergelijkbaar; een strain waarde lager dan -16.0%, is indicatief voor een verminderde pompfunctie van het hart.

Een van de mogelijke oorzaken van rechter kamer dysfunctie is een lekkende pulmonaalklep. Vooral in patiënten met tetralogie van Fallot is dit een veel voorkomend probleem. Europese richtlijnen schrijven voor dat een chirurgische of percutane interventie moet worden overwogen wanneer de ernst van het lekken toeneemt, de rechter kamer in grootte toeneemt, en ook wanneer de patiënt klachten begint te ervaren. De rationale is dat men moet ingrijpen voordat er vermindering van de kamerfunctie optreedt omdat dit onomkeerbaar kan zijn. In hoofdstuk VIII beschrijven we alle methoden die met echo kunnen worden gebruikt om de ernst van het lekken van de pulmonalisklep te kijken. Die hebben we vervolgens vergeleken met MRI (de gouden standaard). Dit is uitgevoerd in patiënten met tetralogie van Fallot. Tien verschillende echocardiografische parameters werden beoordeeld, en allen correleerden goed met de op MRI verkregen ernst van de pulmonalislekkage. Individueel overschatte deze de ernst van de lekkage, maar een combinatie van 2 kon goed differentiëren tussen milde/matige en ernstige lekkage. De conclusie was dat de combinatie van diastolische flow reversal en pressure half time <100ms de beste combinatie was. Deel 2 – Prognostische waarde van myocardiale deformatie in volwassenen met aangeboren hart afwijkingen. De volgende hoofdstukken richten zich op het bepalen van prognostische waarde van STE in specifieke diagnose groepen. In hoofdstuk IX werden klinisch stabiele patiënten met tetralogie van Fallot onderzocht met STE en vervolgd (mediane duur 6 jaar), met als doel het bepalen of verminderde strain van de linker en/of rechter kamer geassocieerd is met een slechtere uitkomst. Er werd gekeken naar globale longitudinale strain en rotatie van de linker kamer op basaal en apicaal niveau. Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van sterfte en hartfalen, het secundaire eindpunt van sterfte, hartfalen, hartritmestoornissen, re-interventie en ziekenhuisopname. De conclusie was dat verminderde linker kamer longitudinale strain voorspellend was voor sterfte en hartfalen, onafhankelijk van de huidig gebruikte ejectie fractie. Echter, dit was niet onafhankelijk van de functie van de rechter kamer. De tweede conclusie was dat rotatie op apicaal niveau voorspellend was voor het secundaire eindpunt, onafhankelijk van al bekende voorspellende factoren zoals ejectie fractie, QRS-duur, leeftijd en rechter kamer functie. Apicale rotatie verbetert normaal gesproken als compensatie mechanisme wanneer de longitudinale verkorting verminderd. In hoofdstuk X keken we bij patiënten met tetralogie van Fallot naar diastolische functie gemeten met STE en met de conventionele methode. De conclusie was dat diastolische strain was verminderd en geassocieerd met slechtere uitkomst (primair en secundair eindpunt zoals in hoofdstuk IX). In Hoofdstuk XI hebben we gekeken naar patiënten met een rechter kamer die de systemische circulatie ondersteunt, als gevolg van een transpositie van de grote aderen. Zowel klinische, echo en bloed biomarkers werden geanalyseerd. Gedurende een mediane follow-up van 6 jaar, haalden 19 van de 85 (22%) patiënten het gecombineerde eindpunt van sterfte of hartfalen en 29(34%) het gecombineerde eindpunt van mortaliteit of ritmestoornis. Een hele reeks aan bloed biomarkers bleek voorspellende waarde te hebben in deze groep patiënten, waarvan GDF-15 het meest veelbelovend lijkt, sterker nog dan het veel gebruikte NT-proBNP (de andere markers waren high sensitive troponine-T en CRP, galectin-3, red cell distribution width, eGFR en hemoglobine). De voorspellende waarde van STE was beperkt, terwijl simpele lineaire metingen wel voorspellende informatie hadden. Dit suggereert dat een meer diagnose-specifieke benadering wat betreft dit onderzoek nodig is, evenals behandeling, en dat er een grote rol voor bloed biomarkers is weggelegd bij deze patiënten. De laatste drie hoofdstukken richten zich op de linker kamer in een hoge druk setting, door een aangeboren aortaklepstenose dan wel een coarctatie van de aorta. In hoofdstuk XII zijn klinisch stabiele patiënten met een aortastenose onderzocht en gevolgd gedurende een mediane duur van 6 jaar. Leeftijd en linker kamer volume en ejectie fractie was gecorreleerd met zowel systolische als diastolische strain, maar ook met conventionele parameters die gebruikt worden om de diastolische functie te bepalen. Opvallend is dat de aanwezigheid van hypertensie leidde tot een verminderde diastolische strain, evenals NT-proBNP en een grotere hartmassa. Ook bleken STE metingen geassocieerd met een slechtere prognose (sterfte, hartfalen, ritmestoornis, ziekenhuisopname, trombo-embolische events en re-interventie), onafhankelijk van NT-proNBP, linker boezem grootte en aantal re-interventies voorafgaand aan inclusie. In hoofdstuk XIII en XIV wordt een cohort beschreven van patiënten met een coarctatie. We vonden een lagere globale longitudinale strain in patiënten vergeleken met controles terwijl de ejectie fractie normaal was. Hogere bloeddruk en linker boezemgrootte leidde tot lagere strain waardes, wat impliceert dat strain metingen beter in staat zijn om een verminderde functie van de hartspier aan te tonen, en dat een chronisch hoge druk situatie leidt tot een verminderde linker kamerfunctie. Ook de diastolische strain waarden waren significant lager en daarnaast geassocieerd aan cardiovasculaire events. Hetzelfde gold voor linker boezemgrootte. Concluderend kunnen we stellen dat de nieuwe echotechnieken zoals strain en strainrate een belangrijke bijdrage leveren aan de diagnostiek maar ook aan de risico inschatting op complicaties bij mensen met een aangeboren hartafwijking. Verder onderzoek is nodig, met name meer gericht op specifieke ziektebeelden, daarnaast is meer aandacht voor de linker en rechter boezem ook van belang.