Remy Merkx

1. Achtergrond
Lange-termijn overlevenden van kinderkanker lopen een aanzienlijk groter risico dan de algemene populatie om hartfalen te ontwikkelen. Dit kan zelfs decennia na behandeling nog optreden. De belangrijkste risicofactoren zijn verbonden aan specifieke therapieën voor kinderkanker, te weten anthracyclines, mitoxantrone en radiotherapie op de hartregio. Momenteel worden overlevenden die hieraan zijn blootgesteld opgevolgd op de late-effectenpolikliniek, door regelmatige surveillance met echocardiografie. Echter blijft de exacte rol van conventionele en meer geavanceerde echocardiografische metingen in deze surveillance onbekend. Heterogeniteit binnen studiecohorten belemmert de uitvoering van gedetailleerde risicofactoranalyses en er zijn nauwelijks longitudinale studies beschikbaar om de prognostische waarde van echocardiografische metingen in overlevenden van kinderkanker aan te tonen. Hierdoor zijn we vooralsnog aangewezen op het gebruik van intermediaire uitkomstmaten. Dit proefschrift beoogt een gedetailleerd inzicht te bieden in de prevalentie en risicofactoren voor echocardiografische afwijkingen, in het bijzonder myocardiale strain afwijkingen, welke mogelijk zeer sensitieve maten zijn om cardiale dysfunctie aan te tonen. Daarnaast beoogt dit proefschrift ook een beschrijving te geven van combinaties van echocardiografische afwijkingen, en om een eerste indruk te verschaffen van de mogelijke longitudinale implicaties van afwijkende myocardiale strainmetingen.

2. van bijdragen in dit proefschrift
Deel I van dit proefschrift beschrijft huidige kennis op het gebied van hartziekte, en meer specifiek van asymptomatische systolische dysfunctie, in overlevenden van kinderkanker die met cardiotoxische therapieën zijn behandeld. In een beschrijvende literatuurreview, beschrijft hoofdstuk 2 de incidentie en risicovoorspelling, preventie en surveillance van hartziekte in overlevenden van kinderkanker, gebaseerd op een systematische zoekactie naar literatuur uit het voorbije decennium. Studies die ≥500 overlevenden hebben geïncludeerd, van wie de meerderheid behandeld was voor kinderkanker vóór de leeftijd van 21 jaar, toonden een cumulatieve incidentie van hartfalen variërend van 4.8% (op 45-jarige leeftijd, in alle overlevenden ongeacht hun therapie), tot 10.6% (40 jaar na blootstelling aan bekende cardiotoxische therapieën). De huidige ‘individuele’ predictie van hartfalen is gebaseerd op de cardiotoxische blootstellingen en demografische karakteristieken. Op zijn best onderscheidt dit groepen met een hoger of lager risico, waarbij het discriminerend vermogen voor de individuele overlevende slechts matig is. De aanwezigheid van modificeerbare cardiovasculaire risicofactoren bij overlevenden die ook cardiotoxische therapieën hebben ontvangen, in het bijzonder hypertensie, draagt bij aan het risico op toekomstig hartfalen. Het aanpassen of behandelen van zulke risicofactoren kan dus een belangrijke risicomodulator zijn. Omdat dit soort risicofactoren vaak pas later in het leven optreden, bestaan er geactualiseerde predictiemodellen naarmate overlevenden ouder worden, doch met matig discriminerend vermogen voor het individu. Deze valt mogelijk te verbeteren door het toevoegen van genetische markers, of indicatoren van de huidige cardiale status zoals echocardiografische, electrocardiografische en serum biomarker metingen. Hoewel sommige preventieve maatregelen het risico hierop mogelijk reduceren, blijven de meeste cardiotoxische therapieën vooralsnog de hoeksteen van de behandeling van kinderkanker.

Asymptomatische systolische dysfunctie van de linker ventrikel (LV) kan bij overlevenden van kinderkanker beoordeeld worden met verschillende echocardiografische parameters, zoals de conventionele (2D) lineaire of volumetrische benaderingen, of door middel van de meer hedendaagse myocardiale strainmetingen met gebruikmaking van speckle tracking. Cross-sectionele prevalentiecijfers van zulke afwijkingen verschillen tussen studies. Hoofdstuk 3 beschrijft een systematische literatuurreview over de prevalentie van, en risicofactoren uit multivariabele analyses voor, asymptomatische systolische LV-dysfunctie in overlevenden na anthracyclinebehandeling. Deze LV-dysfunctie werd gedefinieerd met hedendaagse (myocardiale strain) en meer conventionele echoparameters (‘biplane’ of 3D linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) of de – tegenwoordig ontmoedigde – linker ventrikel verkortingsfractie (LVFS), waarop een groot deel van de kennis in overlevenden van kinderkanker is gebaseerd). Dit hoofdstuk bouwt voort op een vergelijkbare review uit 2001, door studies te zoeken die asymptomatische ≥5-jaarsoverlevenden van kinderkanker includeerden die zijn behandeld met anthracyclines, ongeacht hun blootstelling aan radiotherapie op de hartregio. Enkel studies met meer dan 100 overlevenden werden voldoende gepowered geacht om prevalenties te rapporteren. Het risico op bias werd bepaald met behulp van goed gedefinieerde criteria voor observationele studies. Van de benaderde individuele studieauteurs leverden er zeven additionele, ongepubliceerde data aan voor verdere berekeningen. Alle elf geïncludeerde studies, met in totaal 3.840 overlevenden, hadden methodologische beperkingen. Het meten van GLS resulteerde in een hogere prevalentie van systolische LV-dysfunctie (9-30%) in overlevenden, binnen twee studies die ook de prevalentie van LVEF <50% rapporteerden (1-6%), na een mediane follow-up duur van 9 tot 23 jaar. GLS was abnormaal in 20-28% van de studiedeelnemers met een normale LVEF in twee studies. De prevalentie van dysfunctie nam toe in studies met een langere mediane tijd vanaf kankerdiagnose. De prevalentie van een afwijkende LVFS varieerde met de gekozen afkapwaarde. De heterogeniteit van cardiotoxische blootstellingen, de follow-up duur vanaf diagnose – zowel tussen als binnen cohorten – en echocardiografische meetmethoden verhinderden het ‘poolen’ van de data om tot nieuwe prevalentiegetallen te komen. Voor alle echoparameters werden de cumulatieve anthracyclinedosis (waarbij er geen duidelijke veilige dosis te definiëren valt) en radiotherapie op de hartregio gerapporteerd als risicofactor. De studies toonden weinig overeenkomsten ten aanzien van additionele risicofactoren. Deel II van dit proefschrift presenteert een dwarsdoorsnede evaluatie van prospectief verzamelde echocardiografieën in een retrospectief gevormd Nederlands cohort van lange-termijn overlevenden van kinderkanker, na blootstelling aan cardiotoxische (anthracyclines, radiotherapie op de hartregio) of potentieel cardiotoxische (cyclofosfamide, ifosfamide, vincristine) therapieën. De echocardiografieën werden centraal beoordeeld in een core-lab. Broers en zussen van overlevenden vormden de meest representatieve referentiegroep. De DCCSS LATER 2 cardiologie sub-studie omvatte onder andere een dwarsdoorsnede-echocardiografische evaluatie voor vroege identificatie van CCS met het hoogste risico op het ontwikkelen van hartfalen. Geavanceerde echocardiografische metingen zijn afhankelijk van de beeldkwaliteit en strainalgoritmen, welke variëren tussen softwareleveranciers, terwijl reproduceerbaarheid essentieel is, om subtiele veranderingen bij opeenvolgende evaluaties te detecteren. Hoofdstuk 4 beschrijft het studiedesign van de echocardiografie acquisitie en het meetprotocol in het core-lab, inclusief praktische overwegingen en transparante definities van strainmetingen. Strainanalyses werden uitgevoerd in software die beelden kan verwerken van elk acquisitiestation, ongeacht leverancier. De uitvoerbaarheid van primaire uitkomstmetingen op in totaal 1.679 echocardiografieën (overlevenden n=1.402, broers/zussen n=277), was iets lager bij overlevenden dan bij broers/zussen. Biplane LVEF kon worden gemeten bij respectievelijk 91% en 96%, GLS bij 80% en 91%, mid-ventriculaire GCS bij 86% en 89%, en meer dan één diastolische functieparameter bij 99% en 100%. De post-hoc geïmplementeerde metingen van de longitudinale vrije-wand strain van de rechterventrikel konden worden verkregen bij 57% en 65%, en de reservoirstrain van het linker atrium bij 72% en 79%. De intra-klasse correlatie-coëfficiënten voor interbeoordelaarvariatie bij 30 proefpersonen waren 0,85 voor LVEF, 0,76 voor GLS, 0,70 voor mid-GCS, 0,89 longitudinale vrije-wand strain van de rechterventrikel en 0,89 voor reservoirstrain van het linker atrium. Semi-geautomatiseerde, op speckle tracking gebaseerde, analyse van LVEF heeft mogelijk de reproduceerbaarheid ervan verbeterd, hoewel deze bevinding variabiliteit tussen opeenvolgende evaluaties niet uitsluit. Onze bevindingen waren in lijn met de bestaande literatuur en garanderen hoogwaardige uitkomstgegevens voor de DCCSS LATER 2 cardiologie studie die de generaliseerbaarheid van de resultaten die in de volgende hoofdstukken worden gerapporteerd, ondersteunen. Terwijl de cardiotoxiciteit van anthracyclines en radiotherapie op de hartregio goed is vastgesteld, worden ook andere chemotherapeutische middelen genoemd als mogelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Vincristine, een veelgebruikt middel bij kinderen met kanker, is daar één van. De meeste beschrijvingen van vincristine-cardiotoxiciteit zijn echter meer anekdotisch of incidenteel, hebben betrekking op coronaire vaatziekten, of zijn afgeleid van volwassen kankerpatiënten met risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Vincristine wordt vaak toegediend zonder gelijktijdige (potentieel) cardiotoxische middelen. In hoofdstuk 5 hebben we daarom, verkennend, een sub-cohort van dergelijke lange-termijn overlevenden opgenomen, om systematisch hun echocardiografieën te beoordelen en een uniek inzicht te bieden in hun risico op cardiale dysfunctie. Honderd-en-één overlevenden werden in dwarsdoorsnede-onderzoek vergeleken met gematchte leeftijds- en geslachtsgenoten uit het DCCSS LATER broers/zussen cohort. Twaalf overlevenden (14%) versus vier controles (4%; p 0,034) hadden een LVEF <52% (mannen) of <54% (vrouwen). De gemiddelde LVEF was 1,3 procentpunten lager bij overlevenden (p 0,050). GLS was abnormaal bij negentien (24%) overlevenden versus acht controles (9%; p 0,011), en de gemiddelde GLS was 1,1 procentpunt lager bij overlevenden (p 0,001). Er werd geen ≥graad II diastolische disfunctie gedetecteerd, ondanks eerdere beschrijvingen van arteriële hypertensie na vincristine. In multivariate analyses hadden overlevenden een hoger risico op abnormale GLS (odds ratio 3,55, p 0,012), maar niet op abnormale LVEF (odds ratio 3,07, p 0,065), vergeleken met controles. De cumulatieve vincristinedosis was niet geassocieerd met een van beide systolische functiemetingen, in multivariate modellen gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. Traditionele cardiovasculaire risicofactoren, vooral de diastolische bloeddruk, droegen in deze populatie bij aan de variatie van de systolische functiemetingen. Maar, hoewel deze met vincristine behandelde lange-termijn overlevenden dus vaker een abnormale GLS lieten zien dan controles, moet hun risico op toekomstige klinische hartziekte en de rol van risicofactormodificatie nog worden onderzocht. Hoofdstuk 6 omvat een systematische en geavanceerde echocardiografische vergelijking van 1.397 Nederlandse lange-termijn overlevenden die zijn behandeld met (potentieel) cardiotoxische therapieën, met een cohort van broers/zussen (n=277). De analyse richtte zich op de prevalentie en risicofactoren voor afwijkende systolische functiemetingen, zowel op solitair als gecombineerd, gedefinieerd middels geslacht-specifieke normaalwaarden voor LVEF en GLS, en relevante diastolische dysfunctie (≥graad II). Naast de 1.254 overlevenden die behandeld waren met cardiotoxische therapieën (anthracyclines en/of radiotherapie op de hartregio), werden ook wederzijds uitsluitende groepen opgenomen die behandeld waren met cyclofosfamide, ifosfamide of vincristine als potentiaal cardiotoxische therapieën, maar zonder bekende cardiotoxische behandelingen (totaal n=143), om de multivariate risicoanalyse van deze therapieën te bevorderen. Onder de overlevenden, die mediaan 26,7 jaar na de kankerdiagnose waren, kwam abnormale LVEF voor bij 24,2%. Dit was voornamelijk geassocieerd met het vrouwelijk geslacht, de dosis anthracyclines en, alleen bij vrouwen, de dosis radiotherapie op de hartregio. Abnormale GLS kwam voor bij 29,8% en was geassocieerd met vrouwelijk geslacht, de dosis radiotherapie op de hartregio, de diastolische bloeddruk en, alleen bij vrouwen, de dosis anthracyclines. Veel LVEF- en GLS-afwijkingen waren op zichzelf staande bevindingen en de verhouding van solitaire GLS-afwijkingen versus LVEF-afwijkingen verschilde voor de verschillende therapiegroepen. Dit impliceert dat deze metingen niet onderling uitwisselbaar zijn. Diastolische dysfunctie ≥graad II kwam zelden voor. Overlevenden die behandeld waren met cyclofosfamide, ifosfamide of vincristine vertoonden wel systolische dysfunctie, maar geen van beide metingen vertoonde een dosis-respons relatie. Overlevenden liepen een hoger risico op abnormale LVEF (odds ratio 2,9; 95%-BI 1,4-6,6) and abnormale GLS (odds ratio 2,1; 95%-BI 1,2-3,7) dan broers/zussen, ongeacht hun cardiotoxische blootstellingen en cardiovasculaire risicofactoren. Deze bevindingen moeten leiden tot verder onderzoek naar de gezamenlijke interpretatie van meerdere cardiale functiematen, evenals de verkenning van risicofactoren die het resterende risico van systolische dysfunctie bij overlevenden verklaren. Bovendien zouden de geslachtsspecifieke effecten van cardiotoxische therapieën op het myocard en de hartgeometrie in relatie tot metingen van de hartfunctie moeten worden beoordeeld. Een dichotome classificatie van of een enkele meting ‘normaal’ is, hangt sterk af van de reproduceerbaarheid van een maat. Onze bevinding in hoofdstuk 6, van veel op zichzelf staande GLS- en LVEF-afwijkingen, kan hierdoor gedeeltelijk zijn beïnvloed en dit bemoeilijkt het identificeren van individuen met een daadwerkelijk verhoogd risico. In hoofdstuk 7 hebben we onderzocht hoe meerdere echocardiografische metingen van de cardiale structuur en functie kunnen worden gecombineerd tot een interpreteerbare waarschijnlijkheid dat een echocardiogram ‘normaal’ is, met broers/zussen als referentiegroep. Een dergelijk allesomvattend ‘normaal’ zou in de toekomst nuttig kunnen blijken om laag-risico individuen te identificeren, overdiagnostiek en een hoge surveillancelast te voorkomen. We hebben vier verschillende machine learning-‘classifiers’ getest op hun vermogen om echocardiografieën van overlevenden te onderscheiden van die van broers/zussen, waarbij we juist gebruik maakten van de verwachte hoge mate van overlap tussen hun echocardiografieën in een dergelijke analyse. We gebruikten 75 conventionele echocardiografische en myocardiale strainwaarden van 1.397 overlevenden die behandeld werden met (potentieel) cardiotoxische therapieën, en 277 broers/zussen. Hierbij werd 75% van de deelnemers gebruikt voor training, middels een drievoudige kruis-validatietechniek (herhaalde ‘resampling’) binnen deze trainingsset. Hierbij bepaalden we bij welk type classifier, de overlappende gebieden (op een kans-schaal van het zijn van een broer/zus of een overlevende), het beste díe overlevenden konden uitsluiten die daadwerkelijk een verminderde LVEF van <45% hadden, in afwezigheid van een gouden standaard of harde uitkomstdata. Op deze manier konden milde LVEF-afwijkingen weerlegd worden met andere metingen. Het best presterende type classifier werd opnieuw getraind met de meest bijdragende meetwaarden en getest in een ongeziene set van 25% (349 overlevenden, 69 broers/zussen). Als resultaat van de training en kruisvalidatie, identificeerde het AdaBoost-type classifier het duidelijkst een cluster van broers/zussen dat niet overlapte met overlevenden met een LVEF <45%, maar wel met de meerderheid van de overige overlevenden. De uiteindelijke AdaBoost classifier werd opnieuw getraind op de elf meest bijdragende meetwaarden – allen betrekking hebbende op de linker harthelft. In de testset werden 276/349 overlevenden (79%) door deze classifier gecategoriseerd als gelijkend op broers/zussen en 73/349 (21%) als niet-gelijkend. Alle veertien overlevenden met een LVEF <45% werden geclassificeerd als niet-gelijkend op broers/zussen. Echter, van de 39 overlevenden met een normale LVEF maar abnormale GLS, werden er 30 (77%) geclassificeerd als gelijkend op broers/zussen. We hebben geconcludeerd dat het AdaBoost-type classifier op een betekenisvolle manier overlevenden identificeerde met echocardiografische gelijkenis aan broers/zussen en leidde tot een aanzienlijke herclassificatie in vergelijking met solitaire LVEF- of GLS-afwijkingen. Een dergelijk allesomvattend echocardiografisch ‘normaal’ kan mogelijk de toekomstige risicostratificatie verbeteren, mits de prognostische waarde ervan in combinatie met de huidige klinische voorspellings-instrumenten kan worden aangetoond. Omdat internationale cohorten verschillen in hun gemiddelde blootstellingen aan cardiotoxische therapieën en cardiovasculaire risicoprofiel, en de uitgebreidheid van echocardiografieprotocollen, presenteren we onze onderzoeksmethoden als een ‘blauwdruk’ om op voort te bouwen, en niet als een kant-en-klare calculator. Deel III van dit proefschrift behandelt een verkenning van het prognostisch nut van myocardiale strainmetingen in surveillance-echocardiografieën bij overlevenden. Een belangrijke uitdaging bij de evaluatie van deze prognostische waarde is de lange benodigde follow-up-tijd tot symptomen optreden, terwijl myocardiale strainmeting nog een relatief nieuwe techniek is. Hoofdstuk 8 geeft een eerste beschrijving van de lange-termijnsincidentie van cardiale uitkomsten, in een van de vroegst beschikbare cohorten van overlevenden in wie al eerder longitudinale strainmetingen waren verricht. De primaire uitkomstmaat was het optreden van cardiale uitkomsten gedurende de follow-up op de late-effectenpolikliniek, gedefinieerd als symptomen van hartfalen, levensbedreigende hartritmestoornissen, LVEF <40% of overlijden door cardiale oorzaak. Honderd-en-zestien anthracycline-behandelde overlevenden hadden een index-echocardiografie beschikbaar tussen 2005 en 2009, met een mediane follow-up van 13,1 jaar na de diagnose van kinderkanker. Tijdens een additionele mediane follow-up van nog eens 11,3 jaar ontwikkelden slechts drie overlevenden een cardiale uitkomst (6,2, 6,4 en 6,7 jaar na de index-echocardiografie), wat resulteerde in een cumulatieve incidentie na tien jaar van 2,7% (95%-BI 0,9-8,2). Alle drie de overlevenden hadden duidelijk verminderde longitudinale strain in de apicale vierkameropname bij de index-echocardiografie, én relevante cardiovasculaire risicofactoren, terwijl hun LVEF-waarden bij de index-echocardiografie rond of boven de ondergrens van normaal lagen. Echter, het gemiddelde natuurlijke beloop van de LVEF-meting over de tijd was vergelijkbaar voor overlevenden met een verminderde versus normale longitudinale strain op de index-echocardiografie. Onze belangrijkste hypothese voor deze bevinding was dat de meerderheid van de overlevenden inderdaad een vrij stabiel natuurlijk verloop van de LVEF heeft, met slechts enkele uitschieters, zoals ook weerspiegeld wordt in de zeer lage absolute 10-jaarsincidentie van cardiale uitkomsten. Gezien de lage absolute cumulatieve incidentie van cardiale uitkomsten na tien jaar, zou een sensitieve echocardiografische maat nuttig kunnen zijn om de frequentie van surveillance aan te passen bij een geselecteerde groep overlevenden, waarbij verder onderzoek naar longitudinale myocardiale strain de moeite waard kan zijn. Conclusies Gebaseerd op de bevindingen in dit proefschrift en de beschikbare literatuur, blijkt dat het meten van myocardiale strain bij lange-termijn overlevenden van kinderkanker kan helpen bij het detecteren van subtiele myocardiale dysfunctie. De afname van de globale longitudinale strain (GLS) is meer uitgesproken dan de afname van de ejectiefractie (LVEF) na bepaalde behandelingen voor kinderkanker, zodat het meten van GLS een gemiste diagnose van cardiale dysfunctie zou kunnen voorkomen. De associatie van GLS met cardiovasculaire risicofactoren, vooral de bloeddruk, kan een strikte controle van cardiovasculaire risicofactoren rechtvaardigen wanneer een verminderde GLS wordt vastgesteld. Het gebrek aan bewijs over de prognostische waarde van welke meting van systolische functie dan ook bij overlevenden, hetgeen ook geldt voor de huidige ‘gouden standaard’ LVEF, mag niet worden verward met bewijs dat er geen waarde zou zijn. Het vraagt inderdaad om longitudinale studies die individuele echocardiografische metingen onderzoeken, evenals uitgebreidere predictiemodellen die zulke metingen meenemen. Momenteel kan extrapolatie van de huidige kennis over myocardiale strain uit de literatuur, over cardio-oncologie in volwassen patiënten en de algemene populatie met hartfalen passend zijn. Definitieve aanbevelingen over de interpretatie van myocardiale strainmetingen, kunnen nog niet worden geformuleerd, maar clinici kunnen rekening houden met deze metingen tijdens surveillance echocardiografieën in hun volledige klinische blik, inclusief de cardiovasculaire risicostatus van een overlevende. Omdat poliklinische surveillance voor zowel cardiale en extra-cardiale late effecten belastend kan zijn voor overlevenden, en de therapeutische opties onzeker zijn wanneer milde systolische dysfunctie wordt vastgesteld, kan het de moeite waard zijn om het onderzoeksparadigma te verschuiven naar het langzaamaan verlengen van de intervallen tussen surveillance echocardiografieën op basis van eerdere echocardiografische beoordelingen. Een robuuste definitie van een ‘normaal’ echocardiogram, rekening houdend met meerdere metingen, kan nuttig zijn bij een dergelijke strategie.