Rawa Ismail

Deel I: het gebruik van kwaliteitsregistraties om echte-wereld data te genereren
In het eerste deel van dit proefschrift wordt er gefocust op de kwaliteitsregistraties en nieuwe methodes om RWD uit bestaande databronnen te verzamelen, zonder dat daar een extra registratielast bij komt kijken. In hoofdstuk 2 wordt de start van het DICA Geneesmiddelen programma en de eerste resultaten hieruit beschreven. Dit programma gebruikt verschillende bestaande echte-wereld databronnen die waardevolle inzichten kunnen geven in de behandeling van kanker, zonder dat er extra registratielast ontstaat.

Hoofdstuk 3 beschrijft de start en de eerste resultaten van de Dutch Lung Cancer Audit for Lung Oncology (DLCA-L), de longkanker kwaliteitsregistratie. De DLCA-L is in 2016 gestart met het verzamelen van echte-wereld data van alle patiënten met longkanker in Nederland, met een focus op de diagnose en behandeling van deze patiënten. Er zijn kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, die leiden tot een verbetering in de kankerzorg in het ziekenhuis. Een voorbeeld hiervan is de kwaliteitsindicator die gaat over beeldvorming van de hersenen bij diagnose van patiënten met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Dit percentage was 80% in 2017 en is toegenomen tot 90% in 2019. Daarbij is tevens de praktijkvariatie tussen Nederlandse ziekenhuizen gereduceerd. De DLCA-L is ook waardevol gebleken in het monitoren van de immunotherapiebehandeling in Nederland.

Deel II: Methodes om de echte-wereld en klinische studies resultaten te vergelijken
In deel II worden verschillende methodes bediscussieerd die de verschillen tussen de patiënten in de echte-wereld en in de klinische studies onderzoeken. Hoofdstuk 4 beschrijft een studie waarin is onderzocht of data van een kwaliteitsregistratie dezelfde resultaten geeft als data uit klinische studies die worden gedaan na toelating op de markt (post-autorisatie klinische studies). Voor patiënten met gemetastaseerd melanoom, was er geen directe vergelijking tussen echte-wereld en trial patiënten. Derhalve is er een onderzoek verricht waarbij er gekeken is naar patiënten met gemetastaseerd melanoom die ook hersenmetastases hadden, en die behandeld werden met BRAF-MEK remmers. We hebben data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR) gebruikt voor de echte-wereld populatie. Vanuit de database van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) zijn de data uit vier post-autorisatie klinische studies verkregen, over een vergelijkbare groep patiënten. Twee methodes zijn gebruikt om de twee groepen en hun uitkomsten te vergelijken: een Cox hazard regressie model en propensity score matching. Beide methodes toonden geen verschil aan tussen de twee groepen, wanneer patiënten uit de groepen werden gematcht of als er gecorrigeerd werd voor de patiënt- en tumorkarakteristieken. Deze studie toonde aan dat registraties een complementaire databron zijn aan post-autorisatie klinische studies om data over klinische uitkomsten van specifieke subpopulaties te verkrijgen. In hoofdstuk 5 hebben we onderzocht wat de toegevoegde waarde van individuele patiëntdata uit klinische studies is in het vergelijken van trial- en echte-wereldpatiënten. Hierbij werd er gefocust op de nivolumab behandeling van patiënten met stadium IV NSCLC. In eerder onderzoek werd er gebruik gemaakt van de gepubliceerde gegevens van de klinische studies, maar verschillen die geobserveerd werden konden beperkt worden onderzocht en verklaard, omdat de individuele patiëntdata van de trialpatiënten niet beschikbaar waren. Deze studie toonde aan dat het analyseren van individuele patiëntdata van de echte-wereld en trialpatiënten samen betere inzichten geeft in de potentiële factoren die verantwoordelijk zijn voor de verschillen tussen deze twee settings.

Deel III: Verschillen in uitkomsten tussen echte-wereld- en trialpatiënten met melanoom.
Het is belangrijk om de verschillen in uitkomsten tussen de echte-wereld populatie en de populatie die behandeld is in de fase III klinische studies te kwantificeren en te begrijpen, om uiteindelijk klinische keuzes op basis van echte-wereld data te verbeteren. Hoofdstuk 6 richt zich op de klinische uitkomsten van gemetastaseerde melanoompatiënten die niet in aanmerking zouden komen voor de fase III klinische studies (ineligible patiënten). Ineligible patiënten werden gedefinieerd als patiënten die karakteristieken hadden die overeenkwamen met één of meerdere exclusiecriteria van de fase III klinische studies voor gemetastaseerd melanoom. Aangezien ineligible patiënten geëxcludeerd worden uit de fase III klinische studies, is informatie over uitkomsten van deze patiënten relevant voor de klinische praktijk. Veertig procent van de systemisch behandelde patiënten met gemetastaseerd melanoom zou ineligible zijn voor de fase III klinische studies. Deze ineligible patiënten hadden een slechtere mediane overleving (mOS) vergeleken met patiënten die wel in aanmerking zouden komen voor de studies (8,8 versus 23 maanden), maar de 3-jaars overleving was alsnog 22% in ineligible patiënten. Deze studie concludeerde dat de prognose van de ineligible patiënten met gemetastaseerd melanoom in de echte-wereld zeer heterogeen is en sterk afhangt van een aantal factoren. Dat zijn de lactaatdehydrogenase (LDH) waarde, de Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG PS), en de aanwezigheid van symptomatische hersenmetastasen.

Hoofdstuk 7 rapporteert de echte-wereld uitkomsten van patiënten met stadium III/IV melanoom die adjuvant behandeld zijn. Deze studie toont de behandelpatronen, de terugval, en toxiciteit aan die we buiten de klinische trial setting zien. De ziektevrije overleving (RFS) op 12 maanden was 70.6% (95% CI 66.9-74.6). Dit is vergelijkbaar met de RFS percentages in de klinische studie. In de dagelijkse praktijk wordt er wel enigszins meer toxiciteit gezien (18% versus 14%) vergeleken met de trials. Een ander belangrijk verschil is dat de anti-PD-1 adjuvante behandeling in 61% van de patiënten vroegtijdig werd gestopt in de klinische praktijk.