Pleuni Van Den Borne

Aderverkalking (atherosclerose) is een aandoening die ontstaat in slagaderen, waarbij de bloedvaten verstopt raken door verstoringen in de vaatwand. Atherosclerose is een belangrijke oorzaak van de ontwikkeling van hart- en vaatziekten en een groeiend gezondheidsprobleem in de Westerse wereld. Oorzaken van een stijgend aantal patiënten dat lijdt aan hart- en vaatziekten zijn veelal een ongezonde levensstijl en de hogere levensverwachting. Aderverkalking wordt beschreven als een ontstekingsproces, waarbij vetafzetting plaatsvindt in de vaatwand met een verstopping als gevolg. Dit proces kan zich op meerdere plekken tegelijkertijd in het lichaam ontwikkelen. Tijdens de ontwikkeling van aderverkalking kan de bloedtoevoer ernstig verstoord raken als gevolg. Afhankelijk van de plek waar de aderverkalking in het lichaam optreedt, kunnen patiënten problemen krijgen aan bijvoorbeeld het hart, de hersenen of ledematen. In het ernstigste geval kan de verstopping leiden tot de dood. Wanneer aderverkalking plaatsvindt in de slagaderen van de benen, heet dit perifeer vaatlijden. Het is essentieel om afsluiting van een bloedvat te voorkomen en vaak kan dat met een operatie verholpen worden. Helaas is een operatieve ingreep niet voor alle patiënten een geschikte optie. Een andere benadering om deze patiënten te helpen, is het stimuleren van nieuwe vaatgroei om de bloedtoevoer in het achterliggende weefsel te herstellen. In het lichaam treedt dit proces gematigd op, maar dit is bij de patiënten niet voldoende om de bloedtoevoer te herstellen. Stimulatie van dit proces is daarom essentieel. Tijdens collaterale vaatgroei (arteriogenese) kunnen reeds bestaande niet-functionele vaten uitrijpen tot grotere vaten die de bloedtoevoer van het afgesloten vat over kunnen nemen. Stimulatie van dit proces in patiënten met perifeer vaatlijden kan een goede methode zijn om zuurstoftekort en weefselschade in de benen te voorkomen. Om dit te bewerkstelligen, moet het proces van collaterale vaatgroei eerst beter in kaart gebracht worden. In dit onderzoek wordt vooral de betrokkenheid van verschillende onstekingsprocessen bij collaterale vaatgroei onderzocht.

Binnen dit onderzoek zijn verschillende onderdelen van de ontstekingsprocessen beschreven en onderzocht. Als eerste wordt beschreven hoe de stof CXCL10 betrokken is bij verschillende hart- en vaatziekten. CXCL10 is een chemokine, een stof die zorgt voor de aantrekking van verschillende ontstekingscellen aanwezig in het bloed (witte bloedcellen, zoals monocyten en lymfocyten), naar de plek waar ze nodig zijn. Deze witte bloedcellen worden aangetrokken om weefselschade te voorkomen, maar aan de andere kant kan een overmatige ontstekingsreactie juist ernstige weefselschade in de hand werken. In hoofdstuk 2 wordt de veelzijdige rol van CXCL10 in verschillende hart- en vaatziekten beschreven, zoals aderverkalking, hartinfarct, verwijding van de lichaamsslagader (aneurysmavorming in de aorta) en perifeer vaatlijden. Resultaten van dierexperimentele en patiëntstudies worden in kaart gebracht. Er wordt beschreven dat de rol van CXCL10 in de verschillende aandoeningen divers is en dat de vertaling van de resultaten van de dierexperimentele studies naar patiënten niet eenvoudig is, mede door biologische verschillen. Ook de resultaten in de studies per aandoening verschillen en kan een eenduidige rol voor CXCL10 niet beschreven worden. Daarnaast is de rol van CXCL10 in perifeer vaatlijden in patiënten nog onvoldoende beschreven. In hoofdstuk 3 is onderzocht wat de exacte rol is van CXCL10 in perifeer vaatlijden met behulp van een muismodel, waarbij de beenslagader wordt afgesloten om tekort aan bloedtoevoer in de benen na te bootsen. Muizen die door genetische manipulatie het CXCL10 eiwit niet meer hebben, laten een slechter herstel van de bloedtoevoer zien en verminderde collaterale vaatgroei na beenslagaderafsluiting, dan de muizen die nog wel CXCL10 hebben (controle groep). Ook zijn de collaterale vaten minder uitgerijpt en kleiner. Daarom is geconcludeerd dat CXCL10 duidelijk betrokken is bij collaterale vaatgroei en het herstel van de bloedtoevoer in muizen. Als laatste wijst dit hoofdstuk uit dat andere cellen in de vaatwand, gladde spiercellen, eveneens een belangrijke rol spelen in de groei van de vaten. CXCL10 blijkt namelijk ook direct op deze cellen te kunnen werken, wat belangrijke nieuwe informatie is voor het proces van collaterale vaatgroei.

Een ander eiwit dat betrokken is bij ontstekingsprocessen is CD200. Dit eiwit zit op de celwand van verschillende celtypes en kan binden aan de receptor (CD200R), met als gevolg dat het ontstekingsproces en betrokken cel activiteit juist geremd wordt. De betrokkenheid van de signaleringsroute CD200-CD200R bij collaterale vaatgroei is ook onderzocht in eenzelfde muismodel in hoofdstuk 4. Muizen waarbij deze signaleringsroute niet meer werkt door het missen van CD200 lieten een verbeterde bloedtoevoer zien in vergelijking met de controle groep. Naast de aanwezigheid van grotere collaterale vaten, was er meer aantrekking van T-lymfocyten op de plek van de vaatgroei. Wanneer gezonde muizen een behandeling ondergingen met de CD200 receptor om de signaleringsroute te stimuleren, werd juist het tegenovergestelde gezien. De resultaten laten een duidelijke betrokkenheid zien van deze route bij collaterale vaatgroei in muizen.

Andere receptoren die betrokken zijn bij collaterale vaatgroei zijn Toll-like receptoren (TLR), wat uitgebreid beschreven is in de literatuur. Een van deze TLRs, TLR4, is zowel cruciaal bij de verergering van aderverkalking als de verbetering van collaterale vaatgroei. In het verleden zijn er verschillende TLR4-remmers ontwikkeld om het proces van aderverkalking te remmen, maar deze zouden een negatieve invloed (negatieve bijwerkingen) kunnen hebben op collaterale vaatgroei. In hoofdstuk 5 is de rol onderzocht van TLR4 en collaterale vaatgroei in hetzelfde muismodel. Als eerste is de werkzaamheid van de TLR4-remmer getest, waarbij geen effect werd gezien op de mate van het herstel van de bloedtoevoer. Dit betekent dat eventuele therapie met de TLR4-remmer voor aderverkalking geen negatieve bijwerking zou kunnen hebben op collaterale vaatgroei.

Stamcellen en celblaasjes (exosomen) die daaruit ontstaan worden veelal beschreven voor hart- en vaatziekten in de literatuur. Vooral de therapeutische werking van de exosomen is veel onder de aandacht geweest in de afgelopen jaren. Voor bijvoorbeeld het hartinfarct blijken exosomen ernstige weefselschade en functieafname te voorkomen in het hart in verschillende diermodellen. Dit is mede het gevolg van de remming van de ontstekingsreactie in het hart, wat in dit model juist weefselschade in de hand werkt. Ook hier is gekeken of exosomentherapie misschien een gunstig effect heeft op collaterale vaatgroei. In hoofdstuk 6 hebben muizen een lokale behandeling van exosomen gekregen in de beenspier na afsluiting van de beenslagader. In vergelijking met de controlebehandeling, heeft de exosomenbehandeling een negatieve werking op het herstel van de bloedtoevoer en is er een verhoogde ontstekingsreactie te zien. Het mechanisme achter de werking van exosomen is nog niet geheel duidelijk. Dit heeft onder andere te maken met de onduidelijkheid over de inhoud van de exosomen met betrekking tot de verschillende eiwitten.

In het laatste hoofdstuk (hoofdstuk 7) zijn twee patiëntgroepen onderzocht, patiënten die lijden aan aderverkalking en patiënten die lijden aan een verwijde aorta (aneurysmavorming). Beide patiëntgroepen hebben via een operatie het aangedane weefsel laten verwijderen (respectievelijk de atherosclerotische plaque en het aneurysma-weefsel). De aanwezigheid en hoeveelheid van diverse eiwitten in dit weefsel kan een voorspellende waarde hebben voor de toekomstige hart- en vaatziekten van de patiënt. In deze studie is een relatie gelegd tussen de aanwezigheid van Leukotriene B4 (LTB4), een eiwit belangrijk bij de aantrekking van ontstekingscellen, in deze twee weefsels, en de gezondheidstoestand van de patiënt. Eerdere studies gaven aanwijzingen voor een belangrijke rol voor LTB4 en het ontstaan van deze aandoeningen. Binnen de farmaceutische industrie worden veel medicijnen ontwikkeld en getest die de aanmaak van LTB4 in patiënten met hart- en vaatziekten kunnen remmen. De rol van LTB4 in een vergevorderd stadium van beide aandoeningen is alleen nooit beschreven. Het is nog maar de vraag of zulke medicijnen werkelijk effectief zijn in deze patiëntengroep. De resultaten lieten zien dat er geen voorspellende waarde is voor de aanwezigheid en de hoeveelheid van LTB4 en het ontstaan van meerdere toekomstige hart- en vaataandoeningen in deze patiënten. LTB4 blijkt daarom geen rol te spelen in dit proces. De werkzaamheid van de hiervoor ontwikkelde medicijnen zal zeer waarschijnlijk ook gering zijn.

In de afgelopen jaren zijn er belangrijke stappen gezet in het onderzoeksveld van collateraalvorming voor nieuwe ontwikkelingen van therapieën in de kliniek. Naast de focus voor nieuwe factoren die betrokken zijn bij collateraalvorming worden tegelijkertijd ook nieuwe methodes ontwikkeld. De meeste studies waarin nieuwe factoren ontdekt worden, zijn gedaan in diermodellen die niet geheel overeenkomen met de situatie in patiënten, zoals de biologische processen. Daarnaast is het gevaar aanwezig dat systemisch toedienen van eventuele therapieën een negatieve uitwerking heeft op bijvoorbeeld de verdere ontwikkeling van aderverkalking door de overlapping van de biologische (ontstekings-)processen. Binnen dit onderzoek zijn een aantal kandidaten ontdekt die geschikt kunnen zijn voor toekomstige therapieën, waarvan CXCL10 het meest hoopgevend lijkt. Toch zal er in de toekomst nog uitgebreid onderzoek gedaan moeten worden naar de werking van CXCL10. Dit onderzoek heeft niet alleen uitgewezen dat ontstekingscellen een belangrijke rol spelen in collateraalvorming, maar ook dat andere processen in de vaatwand belangrijk zijn. Processen die zowel een direct effect hebben op de aantrekking van ontstekingscellen als, bijvoorbeeld, op gladde spiercellen in de vaatwand een direct effect kunnen uitoefenen, kunnen de sleutel zijn voor de stimulatie van collaterale vaatgroei.