Paul Didden

Introductie

Kwaadaardige vernauwing, ook wel maligne obstructie genoemd, van het bovenste maag-darmkanaal is meestal een teken van kanker in een gevorderd stadium. Hierin kunnen twee groepen worden onderscheiden. De eerste groep bestaat uit maligne obstructie van de slokdarm en cardia, resulterend in klachten van dysfagie. De tweede groep bestaat uit maligne obstructie van distale maag en duodenum, ook wel maaguitgangsstenose genoemd, leidend tot klachten van braken. Wanneer genezing niet meer kan worden bereikt is adequate palliatie van deze klachten van essentieel belang. Hierin hebben endoscopisch ingebrachte zelf-ontplooiende metalen stents een belangrijke rol. Het is bekend dat deze minimaal invasieve behandeling tot snelle klachtenvermindering leidt door een verbeterde doorgang. Echter, na stentplaatsing kan terugkeer van obstructieve klachten optreden. Dit wordt met name veroorzaakt door weefselgroei door of over de mazen van de stent, stentmigratie en voedselimpactie in de stent. Ondanks dat het merendeel van deze complicaties effectief kan worden behandeld met een hernieuwde endoscopische interventie heeft het optreden nadelige consequenties op de kwaliteit van leven. Daarnaast zijn ook andere complicaties van gastro-intestinale stents bekend, zoals perforatie, fistelvorming, pijn, bloeding en luchtweginfecties. Op het gebied van stentontwerp zijn continue ontwikkelingen gaande om de uitkomst te verbeteren, met name gericht op het verminderen van terugkeer van obstructieve klachten na stentplaatsing. In dit proefschrift wordt het klinische effect van nieuwe ontwikkelingen op gebied van stentontwerp beoordeeld bij patiënten met een maligne obstructie van het bovenste maag-darmkanaal. Ook wordt beoogd meer inzicht te krijgen in het optreden van complicaties na stentplaatsing. Hoofdstuk 2 t/m 6 zijn gewijd aan stents voor maligne obstructie van slokdarm en cardia, terwijl hoofdstuk 7 en 8 ingaan op stents voor maligne maaguitgangsstenose.

Belangrijkste resultaten

In hoofdstuk 1 wordt een algemeen overzicht gegeven van maligne obstructie van het bovenste maag-darmkanaal. Hierin wordt ingegaan op incidentie, klinische presentatie en verschillende behandelmogelijkheden van zowel maligne obstructie van de slokdarm en cardia, als ook maligne maaguitgangsstenose. De huidige kennis omtrent het klinische effect en de complicaties van de verschillende stents wordt besproken. Na het vaststellen van de hiaten worden de doelen van dit proefschrift geformuleerd. Samengevat wordt beoogd het effect te evalueren van nieuwe ontwikkelingen om terugkeer van obstructie na stentplaatsing te verminderen. Daarnaast wordt getracht meer inzicht te verkrijgen in stent-gerelateerde complicaties en risicofactoren hierop.

Hoofdstuk 2 is een uitgebreide beoordeling van de huidige literatuur over slokdarmstents bij zowel maligne als benigne aandoeningen. Metalen stents hebben een vooraanstaande rol in de palliatieve behandeling bij maligne ziekte, zowel bij een obstructieve als fistelende presentatie. Er zijn meerdere stents beschikbaar, welke o.a. verschillen in materiaal, vorm, omvang en bekleding. Alle stents zijn in staat om snel de klachten te doen verbeteren. Ook is aangetoond dat ingroei door de mazen kan worden voorkomen door de stent te bekleden met een plastic laag. Desondanks treedt bij ongeveer een derde van de patiënten terugkeer van obstructie op met noodzaak tot herhaalde endoscopische interventie. Er lijkt geen verschil in klinische uitkomst te bestaan tussen de beklede stents, alhoewel het aantal vergelijkende studies beperkt is. Er zijn specifieke eigenschappen ontwikkeld die migratie van beklede stents tegengaan, zoals een brede diameter, wijde uiteinden, onbeklede gedeelten en aan buitenzijde van de stent aangebrachte ringen. Ondanks dat deze maatregelen migratie mogelijk kunnen verminderen lijkt traumatische schade aan de slokdarm een risico te zijn. Overige ernstige complicaties na stentplaatsing zijn pneumonie, perforatie, fistelvorming, bloeding en retrosternale pijn en treden op in 30-35% van de patiënten. Bij benigne aandoeningen van de slokdarm hebben stents een minder prominente rol. Stents worden toegepast bij benigne refractaire stricturen, maar de lange termijn resultaten zijn matig en ernstige complicaties komen voor.

In hoofdstuk 3 wordt de klinische uitkomst beschreven van slokdarmstents voor maligne aandoeningen over een tijdsperiode van 23 jaar. Met alle nieuwe technische innovaties is het belangrijk om na te gaan of dit heeft geresulteerd in een verbetering op gebied van effectiviteit en veiligheid. In totaal zijn 1011 patiënten retrospectief geanalyseerd bij wie een slokdarmstent is geplaatst tussen 1994 en 2017. Dit is het grootste geanalyseerde cohort tot nu toe. In de loop der jaren is het percentage patiënten dat behandeld is met chemo- en/of radiotherapie vooraf aan de stent plaatsing toegenomen. Ook neemt het aandeel proximale slokdarmtumoren toe en worden verschillende type stents gebruikt over de tijd. Terugkeer van obstructie werd gezien in 31.1% en dit percentage blijft onveranderd over de jaren. Het risico op migratie neemt toe in de loop van de jaren (HR 1.04 per 1-jaar toename). Risicofactoren voor migratie zijn volledige bekleding en reguliere diameter (t/m 20 mm) van een stent. Daarentegen vermindert een volledig beklede stent het optreden van tumor groei. Als we kijken naar terugkeer van dysfagie klachten, dan zien we dat een volledig beklede stent het beter doet. Dus het verlagen van het risico op tumor groei is groter dan het verhoogde risico op migratie. Overige stent-gerelateerde bijwerkingen traden op in 46% (n=465), waarvan 20.6% (n=208) ernstige complicaties. Tot aan 2009 wordt een daling gezien in het aantal ernstige complicaties. Dit lijkt te worden veroorzaakt door een vermindering in aantal perforaties en bloedingen. Na 2009 neemt het aantal ernstige complicaties weer toe. Eerdere chemoradiotherapie lijkt hiervoor verantwoordelijk. Deze voorbehandeling werd vanaf 2009 steeds meer toegepast en is ook geassocieerd met het optreden van ernstige complicaties. Deze resultaten laten belangrijke trends zien over de loop der tijd en tonen aan dat verbetering van stent behandeling nog steeds zeer gewenst is.

Ondanks dat is aangetoond dat bekleding van de stent resulteert in minder terugkeer van obstructie, was het tot op heden onduidelijk welke mate van bekleding het meest efficiënt is. In hoofdstuk 4 wordt de eerste gerandomiseerde multicentrische studie beschreven waarin een partieel beklede (PB) metalen stent wordt vergeleken met een volledig beklede (VB) versie in de palliatieve behandeling van dysfagie. Deze studie laat zien dat er geen verschil is tussen beide stents in stent-gerelateerde terugkeer van obstructie. Hiervoor zijn in totaal 97 patiënten behandeld met een PB (n=49) of VB (n=48) Wallflex stent® (Boston Scientific) en vervolgd voor maximaal 6 maanden. De VB stent is over de gehele lengte aan de binnenzijde bekleed met een siliconen laag, terwijl beide uiteinden van de PB stent onbedekt zijn. Terugkeer van obstructie trad op in 22% na PB stent en in 18% na VB stent (p=0.65). Er werden geen significante verschillen gezien in tumorgroei en migratie. Ook de tijdsduur zonder re-obstructie was gelijk tussen beide stents. Verder werd geen verschil gezien in het aantal patiënten met ernstige complicaties, 46% in de PB stent en 37% in VB stent groep (p=0.34). Ook kwaliteit van leven parameters waren gelijk tussen beide stents over de geanalyseerde periode. Deze resultaten tonen aan dat de afmeting van stentbekleding geen invloed heeft op de klinische uitkomst. Beide stents kunnen gebruikt voor maligne stricturen van slokdarm en cardia.

Definitieve chemoradiotherapie (CRT) is een curatieve behandeling voor slokdarmcarcinoom, die met name toegepast wordt bij irresectabel lokaal doorgegroeide kanker (T4) of bij patiënten die geen operatieve behandeling kunnen of willen ondergaan. Indien er na CRT sprake is van obstruerend recidief in de slokdarm is stentplaatsing over het algemeen de enige overgebleven palliatieve behandeling. In hoofdstuk 5 worden de klinische uitkomsten hiervan gerapporteerd bij 13 patiënten die retrospectief zijn onderzocht. Er lijkt een relatief hoog risico op ernstige complicaties te bestaan bij deze patiëntengroep. Eerdere behandeling bestond uit externe radiatie met een cumulatieve dosis van 50.4 Gy gecombineerd met carboplatin en paclitaxel. Stents werden ingebracht na een mediane tijd van 375 dagen na eerdere CRT. Ondanks dat dysfagie in alle patiënten adequaat kon worden verholpen, werden 8 ernstige complicaties gezien in 7 patiënten (54%). Deze complicaties bestonden uit pneumonie (n=4), tracheosophageale fistel (n=2), fatale bloeding (n=1) en ernstige retrosternale pijn (n=1). Het is mogelijk dat CRT-gerelateerde pulmonale toxiciteit van invloed is in het ontstaan van pneumonie. Bovendien kan de relatief hoge radiatie dosis de slokdarmwand kwetsbaarder maken voor de nadelige effecten van expansie van de stentuiteinden. Mogelijk dat dit resulteert in een hoger risico op fistelvorming. Ondanks dat de studiepopulatie klein is, suggereren deze resultaten dat een hoger complicatie-risico te verwachten is na eerdere behandeling met CRT. Patiënten dienen daar geïnformeerd over te worden.

Retrosternale pijn is een gekende complicatie van stentplaatsing in de slokdarm. Tot op heden is echter de kennis omtrent het vóórkomen en de behandeling hiervan beperkt. In hoofdstuk 6 wordt hier aandacht aan gegeven. In een prospectieve studie is pijnbeleving op gestandaardiseerde manier beoordeeld gedurende 2 weken na stentplaatsing voor een palliatieve indicatie. Hieruit blijkt dat pijn een veelvoorkomend probleem is en dat dit meer optreedt dan eerder werd aangenomen. Pijnintensiteit werd dagelijks gerapporteerd volgens de numerieke rating schaal bij 65 patiënten. Significante pijn, gedefinieerd als een pijn score ≥ 4, was het meest frequent (60%) op de eerste dag. Hierna daalde het aantal patiënten tot 25% na 2 weken. Een gelijke trend werd waargenomen in het gebruik van analgetica, zowel in paracetamol als opiaten gebruik. Op dag 1 behoefte 78% van de patiënten pijnstillende medicatie en na 2 weken was dit percentage 62%. Deze resultaten tonen aan dat patiënten nauwlettend moeten worden vervolgd, met name kort na stentplaatsing. Zodoende kan adequate behandeling snel worden ingesteld. Risicofactoren voor het optreden van pijn konden niet worden gevonden. Om hier in de toekomst een uitspraak over te doen zal een grotere studiepopulatie nodig zijn.

Voor de behandeling van maligne uitgangsstenose zijn meerdere metalen stents beschikbaar. Ondanks dat de basale constructie en werking van deze stents gelijk is, zijn er wel verschillen aanwezig, onder andere in ontwerp, materiaal en inbrengsysteem. In hoofdstuk 7 worden de klinische uitkomsten beschreven van een nieuwe metalen stent. De Evolution stent ® (Cook Medical) is een onbeklede stent die wordt gekenmerkt een kleine celmaat, wijde uiteinden en een uniek inbrengsysteem met terughaalfunctie. In een internationale multicentrische studie werden 108 patiënten behandeld met deze stent en prospectief vervolgd. In het overgrote merendeel van de patiënten verbeterden obstructieve klachten snel. Op basis van klinische presentatie en/of endoscopische beoordeling kon worden gesteld dat na 2 weken de stent doorgankelijk was bij 95% van de patiënten. Technisch succespercentage met correcte plaatsing was 99.1%. Het aantal stent-gerelateerde complicaties was acceptabel en gelijk met de resultaten uit eerdere studies. Obstructieve tumorgroei trad op in 15% van de patiënten en was de meest voorkomende oorzaak van terugkeer van obstructie. Stentmigratie werd gezien in 2% van de patiënten. Voor beide complicaties werd in het merendeel hernieuwde endoscopische interventie uitgevoerd. Deze bevindingen laten zien dat deze metalen stent effectief en veilig kan worden beschouwd voor de palliatieve behandeling van maligne maaguitgangsstenose.

Zoals ook in hoofdstuk 7 wordt beschreven is groei van tumorweefsel door de mazen van de stent heen de meest frequente reden voor terugkeer van obstructie bij maligne uitgangsstenose. Bekleding van deze stents, zoals dit ook bij slokdarmstents gedaan wordt, kan hiervoor een oplossing bieden. Een hoger migratie risico is echter een nadeel hiervan. Hoofdstuk 8 is gewijd aan de klinische ervaring met een nieuwe beklede duodenumstent. De HANAROSTENT ® Duodenum/Pylorus (M.I.Tech) is een partieel beklede metalen stent waarvan alleen het centrale deel bekleed is. Daarentegen zijn beide uiteinden van de stent onbekleed en tevens wijd uitlopend om migratie tegen te gaan. Een prospectieve studie was opgezet om 25 patiënten met maligne uitgangsstenose te includeren. Na inclusie van 9 patiënten is echter om veiligheidsredenen besloten de studie voortijdig te staken. In 3 patiënten werd in-stent obstructie gezien welke veroorzaakt werd door gebroken metalen draden die in het lumen staken. Deze ongebruikelijke bevinding geeft aan dat de duurzaamheid van de metalen constructie zeer waarschijnlijk onvoldoende is. Wanneer verbeteringen in constructie zijn aangebracht, verdient de partiele bekleding in combinatie met bovengenoemde anti-migratie maatregelen hernieuwde analyse in een toekomstige prospectieve studie.

List of co-authors

In alphabetical order
Affiliations at the time this research was conducted

Luuk Berk Department of Gastroenterology and Hepatology, Sint Fransiscus Hospital, Rotterdam, The Netherlands.
Pieter CJ ter Borg Department of Gastroenterology and Hepatology, Ikazia Hospital, Rotterdam, The Netherlands
Michael Bourke Department of Gastroenterology and Hepatology, Westmead Hospital, Sydney, Australia
Marco J Bruno Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
Guido Costamagna Digestive Endoscopy Unit, Catholic University, Rome, Italy
Pavel Drastich Department of Hepatogastroenterology, IKEM, Prague, Czech Republic
Nicole S Erler Department of Biostatistics & Department of Epidemiology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
Krystal Johnston MED Institute, Inc, West Lafayette, Indiana, USA
Ernst J Kuipers Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
Ivonne Leeuwenburg Department of Gastroenterology and Hepatology, Sint Fransiscus Hospital, Rotterdam, The Netherlands.
Massimiliano Mutignani Digestive Endoscopy Unit, Catholic University, Rome, Italy
Vincenzo Perri Digestive Endoscopy Unit, Catholic University, Rome, Italy
Agnes N Reijm Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
Alessandro Repici Digestive Endoscopy Unit, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Milan, Italy
Rogier JJ de Ridder Department of Gastroenterology and Hepatology, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands
André Roy Endoscopy Unit, Centre Hospitalier de l'Université de Montreal (CHUM), Hôpital Saint-Luc, Montréal Québec, Canada
Stieneke JC Schelling, Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
Peter D Siersema, Department of Gastroenterology and Hepatology, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands
Manon CW Spaander Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
Julius Spicak Department of Hepatogastroenterology, IKEM, Prague, Czech Republic
Thjon T Tang Department of Gastroenterology and Hepatology, IJsselland Hospital, Capelle aan den IJssel, The Netherlands
Antonie JP van Tilburg Department of Gastroenterology and Hepatology, Sint Fransiscus Hospital, Rotterdam, The Netherlands.
Andrea Tringali Digestive Endoscopy Unit, Catholic University, Rome, Italy
Stephen Williams Department of Gastroenterology and Hepatology, Westmead Hospital, Sydney, Australia
Leonieke MM Wolters Department of Gastroenterology and Hepatology, Albert Schweitzer Hospital, Dordrecht, The Netherlands