Nienke Legdeur

In dit proefschrift hebben wij onderzocht hoe leeftijd samenhangt met cognitie, hersenschade, fysieke maten en risicofactoren voor cognitieve stoornissen. Daarnaast hebben wij gekeken welke factoren samenhangen met het cognitief functioneren in mensen van 90 jaar en ouder, de oudste ouderen. Voordat we de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift beschrijven, volgt eerst een korte introductie.

Algemene achtergrond

Veroudering is een onvermijdelijk proces waarbij verschillende lichaamssystemen hun functionaliteit verliezen. Achteruitgang van het denkvermogen, oftewel cognitie, is één van de meest gevreesde veranderingen bij het ouder worden. Dementie, gedefinieerd als cognitieve achteruitgang die interfereert in het dagelijks leven, treft wereldwijd bijna 45 miljoen mensen [1]. Dementie heeft vele oorzaken. De meest voorkomende oorzaak is de ziekte van Alzheimer (AD), gekenmerkt door eiwitten (amyloid en tau) die samenklonteren en neerslaan in de hersenen en door het verlies van hersenweefsel [2]. Schade aan de vaten in de hersenen speelt tevens een belangrijke rol bij het ontstaan van cognitieve stoornissen, vooral op hogere leeftijd [3–6].

De incidentie van dementie neemt toe met leeftijd. Bij mensen van 90 jaar en ouder is de dementie prevalentie 40% [7]. Daarnaast zal het aantal oudste ouderen de komende 30 jaar naar schatting vervijfvoudigen, resulterend in ongeveer 77 miljoen oudste ouderen wereldwijd in 2050 [8]. Ondanks het toenemende aantal oudste ouderen, is het nog grotendeels onbekend waarom 60% van de oudste ouderen beschermd is tegen dementie, de andere 40% dementie ontwikkelt op hoge leeftijd en niet op jongere leeftijd en welke hersenveranderingen ten grondslag liggen aan de cognitieve stoornissen in deze groep.

Om de juiste preventieve strategieën en aangrijpingspunten voor mogelijke behandelingen te bepalen, is het belangrijk de risico- en beschermende factoren voor dementie in deze leeftijdsgroep te achterhalen. Aangezien de prevalentie van dementie stijgt met de leeftijd, spelen leeftijdsgebonden factoren wellicht een belangrijke rol bij het ontstaan van dementie. Voorbeelden van leeftijdsgebonden factoren zijn het verlies van sensorische functies [9], zoals visus, gehoor- en geurverlies, de aanwezigheid van comorbiditeiten, zoals hart- en vaatziekten [10], de aanwezigheid van chronische, laaggradige ontsteking, ook wel aangeduid als "inflammaging" [11] en een verminderd fysiek functioneren [12].

Hoofdbevindingen van dit proefschrift

- Voor twaalf veel gebruikte cognitieve testen worden in dit proefschrift gemiddelde scores en afkapwaarden voor de oudste ouderen gepresenteerd die direct toepasbaar zijn in de klinische praktijk.
- Markers die hersenschade en cognitieve en fysieke processen meten, zijn verschillend gevoelig voor veroudering. Eén van de belangrijkste verschillen is dat in cognitief gezonde mensen verlies van hippocampus volume, de geheugenstructuur van de hersenen, bijna onvermijdelijk is terwijl ongeveer de helft van de cognitief gezonde oudste ouderen geen amyloid stapeling in de hersenen heeft.
- Het negatieve effect van hart- en vaatziekten en andere risicofactoren op cognitieve achteruitgang en incidente dementie, neemt af met de leeftijd.
- In de oudste ouderen zijn een hogere handknijpkracht, beter fysiek functioneren, een betere voedingstoestand en een hoger hemoglobine A1c (HbA1c, maat voor de bloedsuikerspiegel) geassocieerd met beter cognitief functioneren.
- Schade aan de kleine vaten in de hersenen (ook wel witte stof afwijkingen genoemd), het verlies van hippocampus volume en amyloid stapeling zijn gerelateerd aan een verminderd cognitief functioneren en een snellere cognitieve achteruitgang in de oudste ouderen. Factoren die samenhangen met een hogere mate van hersenschade zijn veel cognitieve activiteit in het verleden (deze verrassende bevinding wordt hieronder verder uitgelegd), een lagere spiermassa, verminderd fysiek functioneren en een lagere body mass index (BMI).

Cognitieve, hersen- en fysieke veranderingen met leeftijd

In hoofdstuk 1 rapporteren we, op basis van 20 eerder gepubliceerde artikelen, de gemiddelde test scores en afkapwaarden van twaalf cognitieve testen. Deze afkapwaarden zijn direct toepasbaar in de klinische praktijk bij het beoordelen van het cognitief functioneren van oudste ouderen. In vergelijking met test scores in jongere mensen, zijn deze scores over het algemeen lager, al geldt dit niet voor elke test even sterk [13–18]. Zo zijn scores op testen voor geheugen en werksnelheid wellicht gevoeliger voor veroudering dan scores op testen voor uitvoerende functies, zoals het vasthouden van de aandacht, het werkgeheugen en de woordvloeiendheid.

In hoofdstuk 2 laten wij in een populatie tussen de 60 en 102 jaar oud zien dat markers die hersenschade en cognitieve en fysieke processen meten, verschillend gevoelig zijn voor veroudering. Eén van de belangrijkste verschillen is dat in cognitief gezonde mensen verlies van hippocampus volume bijna onvermijdelijk is terwijl ongeveer de helft van de cognitief gezonde oudste ouderen geen amyloid stapeling in de hersenen heeft. Dit impliceert dat neurodegeneratieve veranderingen, zoals het verlies van hippocampus volume, kunnen ontstaan zonder dat hiervoor amyloid stapeling aanwezig hoeft te zijn [19]. Hippocampus volume is in de oudste ouderen waarschijnlijk niet alleen gerelateerd aan amyloid stapeling, maar ook aan andere pathologieën zoals hippocampale sclerose en vasculaire hersenschade [20,21].

Wat verder opvalt in hoofdstuk 2 is dat het abnormaal worden van de markers die hersenschade meten, niet duidelijk voorafgaat aan het abnormaal worden van markers die cognitieve en fysieke processen meten. ‘Abnormaal’ is in deze studie gedefinieerd als een score lager dan de 5% slechtst scorende 60-70-jarigen. Het kan zijn dat op oudere leeftijd een combinatie van meerdere pathologieën, waaronder pathologieën die niet in deze studie gemeten zijn zoals herseninfarcten, geklonterd tau eiwit en aderverkalking in de hersenen, de drijvende factor vormen voor het ontstaan van cognitief stoornissen [22]. Tevens zien wij dat veroudering verschillend kan verlopen voor mannen en vrouwen. Mannen tussen de 60 en 102 jaar oud hebben een hogere prevalentie van abnormaal hippocampus volume, abnormaal geheugen en abnormale handknijpkracht terwijl vrouwen meer witte stof afwijkingen in de hersenen hebben. Mogelijke verklaringen zijn een verschil in blootstelling aan risicofactoren tussen mannen en vrouwen, een verschil in cognitieve activiteit gedurende hun leven en hormonale verschillen [23].

Veranderingen in risicofactoren voor cognitieve stoornissen met leeftijd

In hoofdstuk 3 en 4 onderzoeken we of risicofactoren voor cognitieve stoornissen verschillend zijn per leeftijdsgroep. In een cohort van 2527 cognitief normale mensen van 55-85 jaar oud, vinden we dat de samenhang van LDL-cholesterol, homocysteïne, hypertensie, een doorgemaakte beroerte, depressieve symptomen, ontstekingswaarden (interleukine-6 en a1-antichymotrypsine), alcoholgebruik en roken met cognitieve achteruitgang verschilt tussen de leeftijdsgroepen ≤ 70 jaar, 70-80 jaar en > 80 jaar (Figuur 1, hoofdstuk 3). Over het algemeen geldt dat deze risicofactoren in mensen onder de 80 jaar kunnen samenhangen met meer cognitieve achteruitgang terwijl ze in de mensen boven de 80 jaar juist samenhangen met minder cognitieve achteruitgang. In een huisartsendatabase met daarin 442.428 mensen van ≥ 65 jaar zonder dementie, neemt de samenhang tussen het optreden van dementie en de aanwezigheid van hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie, beroerte, hartinfarct, hartfalen en boezemfibrilleren tevens af met de leeftijd en in de oudste ouderen is deze samenhang niet meer significant (Figuur 1, hoofdstuk 4).

Figuur 1. De leeftijdsafhankelijke associaties van risico- (oranje boxen) en beschermende (groene boxen) factoren met cognitieve achteruitgang (hoofdstuk 3, H3) en dementie (hoofdstuk 4, H4). De boxen van hoofdstuk 7 (H7) tonen de risico- en beschermende factoren samenhangend met cognitie in de oudste ouderen. Een witte box betekent dat deze factoren niet samenhangen met cognitie. H3 Hypertensie Hartinfarct Interleukine-6 α1-antichymotrypsine Alcohol ≤ 2 /dag H7 Handknijpkracht Fysieke activiteit Fysiek functioneren H3 Roken H3 APOE ε4 Voedingstoestand Hoog hemoglobine A1c H3 LDL cholesterol H3 Homocysteïne Leeftijd Oudste ouderen in jaren 55 60 65 70 75 80 85 90 H7 Cognitieve activiteit H4 Diabetes mellitus in het verleden Dyslipidemie Spiermassa Beroerte Body mass index (BMI) H4 Hypertensie C-reactief proteïne Hartfalen Bloeddruk Totaal cholesterol H4 Hypertensie Diabetes mellitus Dyslipidemie Beroerte Hartfalen

Een mogelijke verklaring voor deze bevindingen is selectie bias [24,25]. Dit houdt in dat tijdens de looptijd van het onderzoek mensen met een slechtere gezondheid eerder zullen uitvallen en dus niet meer deelnemen aan het onderzoek. Het is aannemelijk dat deze uitval hoger is onder de mensen die een risicofactor hebben, bijvoorbeeld een doorgemaakte beroerte, en/of onder mensen die de uitkomst maat ontwikkelen, in dit geval dementie. Dit resulteert in een onderschatting van de samenhang tussen een risicofactor en de uitkomstmaat, met name in populaties waar de morbiditeit en mortaliteit hoog ligt, oftewel de oudste ouderen. Afgezien van dit methodologische aspect, moeten ook andere verklaringen worden overwogen. Oudere mensen zijn wellicht gevoeliger voor bloeddrukdalingen en hebben hogere bloeddrukwaarden nodig voor een adequate doorbloeding van de hersenen [26]. Hoge cholesterolwaarden weerspiegelen wellicht een betere voedingstoestand bij oudere mensen. Een betere voedingstoestand hangt weer samen met een algeheel beter welbevinden, waaronder een goed cognitief functioneren [27,28].

Risicofactoren voor cognitieve stoornissen in de oudste ouderen

Zoals in de vorige paragraaf beschreven, zijn risicofactoren voor cognitieve stoornissen afhankelijk van leeftijd. Daarom is het van belang specifiek de risicofactoren te onderzoeken in de oudste ouderen, een wetenschappelijk onderbelichte groep die in aantal sterk zal toenemen de komende jaren. In hoofdstuk 5 geven we een overzicht van de bestaande literatuur over risico- en beschermende factoren voor cognitieve stoornissen in de oudste ouderen en beschrijven we het design van de EMIF-AD 90+ Studie. In hoofdstuk 7 presenteren we de eerste resultaten van de EMIF-AD 90+ Studie. Deze laten zien dat een hogere handknijpkracht, beter fysiek functioneren, een betere voedingstoestand en een hoger hemoglobine A1c (HbA1c, maat voor de bloedsuikerspiegel) geassocieerd zijn met een beter cognitief functioneren (Figuur 1). We kunnen in deze analyses echter niks zeggen over oorzaak en gevolg- hiervoor zijn studies nodig waarbij mensen over tijd vervolgd worden want hiervoor. Cognitieve activiteit in het verleden, spiermassa, BMI, c-reactief proteïne (CRP, een ontstekingswaarde), bloeddruk en cholesterol hangen niet samen met cognitie in de oudste ouderen.

Hersenveranderingen in relatie tot cognitie en risicofactoren in de oudste ouderen

In hoofdstuk 6 en 7 bestuderen we in twee verschillende cohorten hoe hersenschade en cognitie met elkaar samenhangen in de oudste ouderen. We vinden overeenkomende resultaten tussen de twee studies namelijk dat zowel verlies van hippocampus volume als witte stof afwijkingen geassocieerd zijn met een slechtere cognitie. Daarnaast zien we in hoofdstuk 6 dat witte stof afwijkingen en verlies van hippocampus volume een onafhankelijk effect hebben op cognitie en elkaars effect niet versterken. In hoofdstuk 7 hebben we tevens gekeken naar amyloid stapeling waarbij we vinden dat ook amyloid stapeling cognitie negatief beïnvloedt in de oudste ouderen. Deze bevindingen komen niet helemaal overeen met onderzoek in overleden mensen (post mortem) aangezien deze studies aantonen dat de associatie tussen hersenschade en cognitieve stoornissen op hoge leeftijd minder wordt [29]. Echter, bij post mortem onderzoek zit er vanzelfsprekend meer tijd tussen het uitvoeren van de cognitieve testen en het onderzoeken van de hersenen dan bij studies die tijdens leven zijn verricht. Dit kan leiden tot een onderschatting van het effect van hersenschade op cognitie in post mortem onderzoek.

In de EMIF-AD 90+ Studie (hoofdstuk 7) hebben we tevens onderzocht welke risicofactoren samenhangen met hersenschade in de oudste ouderen. We zien dat een goed fysiek functioneren samenhangt met minder witte stof afwijkingen en minder verlies van hippocampus volume. Oorzaak-gevolg kunnen we in deze studie niet vaststellen maar witte stof afwijkingen kunnen bijvoorbeeld specifieke motorische zenuwbanen in de hersenen aantasten wat kan leiden tot verminderd fysiek functioneren, of witte stof afwijkingen passen het vermogen aan sensorische informatie te verwerken en verstoren daardoor het fysieke functioneren [30]. Een andere mogelijkheid is dat witte stof afwijkingen, verlies van hippocampus volume en laag fysiek functioneren worden veroorzaakt door dezelfde risicofactoren, bijvoorbeeld door verminderde lichamelijke activiteit of door de aanwezigheid van hart- en vaatziekten [31]. Een laatste mogelijkheid is dat fysiek functioneren de oorzakelijke factor is aangezien eerdere studies laten zien dat lichamelijke activiteit hippocampus volume kan vergroten door een verhoogde uitscheiding van myokines (eiwitten geproduceerd door de spieren) die de afgifte van door de hersenen geproduceerde zenuwcelstimulerende factoren (BDNF) stimuleren [32]. Deze hypothese wordt onderstreept door onze bevinding dat de associatie tussen fysiek functioneren en cognitie gedeeltelijk wordt verklaard door hippocampus volume. Hersenschade verklaart de associatie tussen fysiek functioneren en cognitie echter niet geheel, wat aangeeft dat andere onderliggende mechanismen nog opgehelderd moeten worden [33].

De samenhang tussen een hogere cognitieve activiteit in het verleden en meer amyloid stapeling, kan wellicht verklaard worden door het concept van ‘cognitieve reserve’ [34]. Mensen met veel cognitieve activiteit in het verleden, zijn wellicht beschermd tegen de schadelijke effecten van amyloid stapeling doordat zij meer cognitieve reserve hebben. Zodoende vallen zij binnen de onderzochte cognitief normale populatie, terwijl mensen met zowel amyloid stapeling als een lage cognitieve activiteit in het verleden hier wellicht niet meer binnen vallen. Het beschermende effect van cognitieve activiteit op cognitieve achteruitgang wordt dus mogelijk verklaard door mechanismen die onafhankelijk zijn van amyloid stapeling.

Het verband tussen een lagere BMI en meer amyloid stapeling heeft wellicht te maken met systemische veranderingen in de vroege fase van AD, zoals bijvoorbeeld gewichtsverlies. Mogelijke mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze veranderingen zijn hersenschade in gebieden die belangrijk zijn voor de regulatie van het energiemetabolisme en levensstijlveranderingen bij mensen met AD [35].

Klinische implicaties en toekomstig onderzoek

Dit proefschrift biedt afkapwaarden voor veel gebruikte cognitieve testen die direct toepasbaar zijn in de klinische praktijk om te bepalen of er sprake is van cognitieve stoornissen bij de oudste ouderen. Daarnaast laten wij zien dat risicofactoren voor cognitieve stoornissen afhangen van leeftijd. Dit impliceert dat preventieve strategieën voor het voorkomen van cognitieve stoornissen verschillend zijn per leeftijdsgroep.

Dit proefschrift geeft tevens richting aan mogelijk toekomstig dementie onderzoek bij de oudste ouderen. Eerder onderzoek in overleden mensen van 90 jaar en ouder laat zien dat hersenschade zoals hippocampale sclerose, TDP-43 en micro-infarcten, een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van cognitieve stoornissen in deze leeftijdsgroep [5,6,36]. Deze vormen van hersenschade kunnen we echter nog niet tijdens het leven meten. Toekomstig onderzoek zou zich dus moeten richten op het ontwikkelen van technieken om deze vormen van hersenschade ook bij leven vast te kunnen stellen. Daarnaast is te zien in Figuur 1 dat veel risicofactoren voor cognitieve stoornissen niet van toepassing zijn op de oudste ouderen. We moeten in deze leeftijdsgroep daarom naar andere factoren gaan kijken, bijvoorbeeld naar biogerontologische factoren zoals de veroudering van het immuunsysteem en de aanwezigheid van ‘senescente’ (oftewel, beschadigde) cellen [11,37]. De EMIF-AD 90+ Studie heeft verschillende van deze factoren gemeten, zoals beschreven in hoofdstuk 5; de komende jaren verwachten we hier de eerste resultaten van.

Een ander, wat breder, aandachtspunt voor toekomstig onderzoek is het vaststellen van klinisch relevante afkapwaarden. Voor cognitieve testen worden vaak leeftijdsafhankelijk afkapwaarden gebruikt, terwijl dit voor veel andere maten, zoals amyloid stapeling, niet wordt gedaan. Idealiter worden afkapwaarden vastgesteld op basis van hun voorspellende waarde voor negatieve uitkomsten [38]. Dit is voor veel maten echter niet onderzocht waardoor we niet weten of leeftijdsafhankelijke dan wel leeftijdsonafhankelijke afkapwaarden relevanter zijn.

Afsluitend

Dit proefschrift beschrijft het effect van leeftijd op cognitie, hersenschade, fysiek functioneren en andere risicofactoren voor cognitieve stoornissen en beschrijft de factoren die samenhangen met het cognitief functioneren in de oudste ouderen. Er zijn verschillende redenen waarom onderzoek met de oudste ouderen ingewikkeld is en veel eerdere studies ze uitsluiten van hun studiepopulatie. Ten eerste heeft veroudering effect op meerdere lichaamsfuncties tegelijk. Dit maakt het lastig het ene proces van het andere te onderscheiden en te achterhalen welke processen direct aan elkaar gerelateerd zijn en welke processen aan elkaar gerelateerd zijn doordat ze overeenkomstige risicofactoren hebben. Ten tweede zijn bepaalde procedures, zoals een MRI-scan van de hersenen en een ruggenprik, moeilijker uit te voeren bij oudere mensen aangezien ze vaker contra-indicaties hebben, zoals een pacemaker, en het voor hen lastiger is sommige procedures te doorstaan. Echter, ‘ingewikkeld’ betekent niet ‘onmogelijk’ en er zijn vele redenen waarom onderzoek bij de oudste ouderen juist zou moeten worden uitgebreid. Zo neemt hun aantal de komende jaren drastisch toe, worden ze vaak getroffen door een breed scala aan ziekten en bestaan en er nog steeds veel onzekerheden omtrent de juiste diagnostiek en behandeling in deze leeftijdsgroep. Wat betreft het dementieonderzoek bij de oudste ouderen, liggen de meeste mogelijkheden voor toekomstig onderzoek in het bepalen van het verband tussen hersenschade die wordt gezien na overlijden en de hersenschade die tijdens leven wordt vastgesteld met behulp van MRI-scans, PET-scans, bloed en hersenvocht onderzoek, in combinatie met het uitbreiden van ons onderzoeksveld naar biogerontologische processen die wellicht samenhangen met cognitieve achteruitgang zoals de veroudering van het immuunsysteem.