Milan Milojevic

Hoofdstuk 1 is een algemene introductie van dit proefschrift. Dit hoofdstuk geeft een overzicht van de epidemiologie en de huidige ontwikkelingen op het gebied van myocard revascularisatie in Europa. Ondanks dat zowel percutane coronaire interventie (PCI) als coronaire bypass chirurgie (CABG) worden toegepast in patiënten met coronaire hoofdstam en/of meervats-coronairlijden, zijn de optimale patiëntselectie en individuele medicatie strategieën cruciaal om verbeteringen in klinische uitkomsten te kunnen bereiken. Zorgvuldig ontwikkelde aanbevelingen, gebaseerd op het beste beschikbare medisch-wetenschappelijk bewijs, samengevat in klinische richtlijnen kunnen de besluitvorming en de kwaliteit van de gezondheidszorg verbeteren. De studies in dit proefschrift dienen clinici te informeren welke specifieke revascularisatie strategie gekozen dient te worden in patiënten met coronair vaatlijden. De doelstellingen en de opzet van dit proefschrift worden beschreven in Hoofdstuk 2.

Deel 1. Huidig Beleid in Coronaire Bypass Chirurgie
Hoofdstuk 3 beschrijft de uitkomsten en levensverwachtingen van de eerste veneuze CABG procedure gedurende 40-jaar follow-up. De 10-, 20-, 30en 40-jaar overleving van de 1041 patiënten die CABG hebben ondergaan tussen 1971 en 1980 was 77%, 39%, 14% en 4%, respectievelijk. De gemiddelde levensverwachting was 18 jaar, herhaalde revascularisatie werd uitgevoerd in 36% van de patiënten. Factoren die geassocieerd zijn met een afgenomen late overleving zijn: leeftijd ten tijde van operatie, diabetes mellitus (DM), meervats-coronairlijden en een linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) lager dan 50%. De chirurgische technieken zijn in de afgelopen vier decennia verbeterd, waardoor de veiligheid en effectiviteit zijn toegenomen. Tegelijkertijd zijn de mate van invasiviteit en de noodzaak tot re-interventies afgenomen. Het adequaat toepassen van de chirurgische technieken is het nauwst gecorreleerd met succes of het falen van revascularisatie. Een kritische evaluatie van de hedendaagse indicaties, technieken en uitkomsten van coronaire bypass chirurgie wordt besproken in Hoofdstuk 4. Dit review suggereert dat, ondanks verbeteringen, verschillende technieken voor CABG meer wijdverspreid toegepast kunnen worden om uitkomsten verder te verbeteren, zoals het gebruik van “intra-operative graft flow assesment”, epi-aortaal scannen, toename in gebruik van arteriële conduits, en hybride revascularisatie.

Klinische richtlijnen zijn één van de meest waardevolle instrumenten om de integratie van de optimale technieken te bevorderen en daarmee behandelingen te sturen. Een van de belangrijkste vooruitgangen zijn de publicaties van Noord-Amerikaanse en Europese richtlijnen voor myocard revascularisatie, waarbij “Hart Team” besluitvorming als een klasse I C aanbeveling is opgenomen. Bewijs ter ondersteuning van een Hart-Team is schaars en sommige clinici vrezen vertragingen in het behandeltraject met onveilige situaties voor patiënten als gevolg. Hoofdstuk 5 toont aan dat “real-world” Hart-Team besluitvorming haalbaar en veilig is voor de evaluatie van de complexiteit van coronair vaatlijden van patiënten en eventuele comorbiditeiten. Samen met de voorkeur van de patiënt leidt dit tot de meeste geschikte strategie voor revascularisatie. Ongeveer 90% van de patiënten onderging revascularisatie binnen 6 weken, wat overeenkomt met de aanbeveling van de myocard revascularisatie richtlijn uit 2014 van de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC) en de Europese Vereniging voor Cardio-Thoracale Chirurgie (EACTS). Vertragingen in het behandeltraject werden veroorzaakt door de behoefte aan aanvullende diagnostiek, wat aantoont dat de logistiek verder verbeterd kan worden.

Deel 2. Bypass Chirurgie versus Stenten
Meerdere gerandomiseerde klinische studies (RCT’s) hebben de klinische effecten van PCI versus CABG onderzocht in patiënten met meervats-coronairlijden en/of hoofdstam coronair lijden. Een van deze studies is de “the Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with Taxus and Cardiac Surgery (SYNTAX) studie”; een grote gerandomiseerde multicenter studie die PCI met een eerste-generatie medicijn-afgevende stent (TAXUS™ Express™, Boston Scientific) vergeleek met CABG in patiënten met drievats-coronair lijden en/of hoofdstam coronair lijden. De ontwikkeling van de SYNTAX score, een uniek instrument om de complexiteit van coronair vaatlijden te scoren en daarmee sturing te geven aan de keus tussen PCI en CABG, was een significante bijdrage van de SYNTAX studie.

De RCT’s die zijn uitgevoerd, gebruikten verschillende samengestelde eindpunten met verschillende klinische impact om daarmee de statistische kracht te vergroten. Echter, geen enkele studie was krachtig genoeg om significante mortaliteitsverschillen als primair eindpunt aan te tonen. Hoofdstuk 6 beschrijft een samengestelde patiënt-data analyse van 11.518 patiënten uit 11 RCT’s,. Deze studie toonde een significant hogere 5-jaars mortaliteit na PCI in vergelijk met CABG in patiënten met meervats-coronairlijden, met name bij patiënten met diabetes mellitus en hogere coronaire complexiteit volgens de SYNTAX score. In patiënten met hoofdstam coronair lijden werd geen verschil gezien in mortaliteit tussen de twee behandelingsstrategieën. In Hoofdstuk 7 werd de specifieke doodsoorzaak onderzocht middels data uit de SYNTAX studie. Deze studie toonde aan dat, na 5 jaar follow-up, cardiale dood door een mycoardinfarct aanzienlijk hoger was bij patiënten die PCI met TAXUS hebben ondergaan vergeleken met patiënten die CABG hebben ondergaan.

Een beroerte na PCI en CABG, kan, ondanks dat dit zelden voorkomt, een desastreuze complicatie zijn welke geassocieerd is met hoge mortaliteit en een afgenomen kwaliteit van leven. In Hoofdstuk 8, toonden wij aan dat in 11.518 patiënten welke gerandomiseerd waren naar CABG of PCI met medicatie-afgevende stents, PCI geassocieerd is met een signifcant lager aantal beroertes in de eerste 30-dagen na behandeling vergeleken met CABG (0.4% versus 1.1%, respectievelijk). Echter werd er geen verschil gevonden in beroerte aantallen tussen de twee behandelingen na de eerste 30 dagen. Diabetes had een significant effect op het voorkomen van een beroerte tijdens 5 jaar follow-up wanneer PCI met CABG werd vergeleken (2.6% versus 4.9%, P voor Interactie = 0.004). De reden voor dit hoger aantal beroertes na CABG zou multifactorieel kunnen zijn, inclusief het routinematig gebruik van antifibrinolytica welke het risico op bloeding na chirurgie verlagen. Hoofdstuk 9 is een “letter to the editor” waarin het belang wordt onderstreept van de juiste intraoperatieve dosering van “antifibrinolytische-tranexaminezuur (TXA)” om bloedingscomplicaties na CABG te voorkomen. Tevens wordt benadrukt dat het routinematig gebruik van TXA het risico op beroerte na CABG kan beïnvloeden.

In Hoofdstuk 10 zijn aanvullende analyses van de SYNTAX studie uitgevoerd om de gevolgen van herhaaldelijke revascularisatie op de 5-jaars klinische uitkomsten te bepalen. Het aantal herhaaldelijke revascularisaties is hoger na PCI vergeleken met CABG op alle tijdspunten. Onze studie toonde aan dat, na 5-jaar follow-up, het aantal herhaaldelijke revascularisaties significant hoger was na PCI vergeleken met CABG (25.9% versus 13.7%, P<0.001). Tevens was er een significante correlatie tussen herhaaldelijke revascularisaties na initiële PCI en een toegenomen incidentie van ernstige bijwerkingen. Lange-termijn uitkomsten hebben aangetoond dat er een significant hogere noodzaak was voor herhaaldelijke revascularisatie na de initiële PCI behandeling vergeleken met CABG (9.0% versus 2.8%, P=0.022; respectievelijk). Onafhankelijke voorspellers voor herhaaldelijke revascularisatie zijn diabetes mellitus, incomplete revascularisatie, het aantal overlappende stents en de afwezigheid van plaatjes-aggregatie remmers onder patiënten welke gerandomiseerd waren voor PCI. Behandeling in de Verenigde Staten van Amerika en het gebruik van een “off-pump” chirurgische techniek zijn betrouwbare voorspellers voor herhaaldelijke revascularisatie na CABG. Afgezien van de individuele eindpunten zoals mortaliteit, myocard infarct (MI), beroerte en herhaaldelijke revascularisatie, gebruiken klinische studies vaak samengestelde uitkomsten om de statische kracht van de analyses te verbeteren. Individuele eindpunten in samengestelde eindpunten wegen even zwaar, terwijl verschillende individuele eindpunten duidelijk verschillende impact hebben op de lange-termijn prognose. Daarom zijn er meerdere nieuwe statistische benaderingen geïntroduceerd om deze samengestelde eindpunten te onderzoeken. In Hoofdstuk 11 is de statistische “win ratio” benadering op de data van de SYNTAX studie toegepast om aanvullende klinische inzichten te verschaffen in de primair samengestelde uitkomst van mortaliteit, beroerte, MI en herhaaldelijke revascularisatie, waarbij ook de sterke en zwakke punten van alternatieve statische methode ten behoeve van de analyse van samengestelde eindpunten worden beoordeeld. Deze studie laat een betere uitkomst van CABG ten opzichte van PCI zien, waarneembaar in een duidelijke afname van klinische eindpunten zoals mortaliteit en MI. Bovendien is deze methode gemakkelijk toepasbaar om samengestelde eindpunten te analyseren met meerdere afzonderlijke gebeurtenissen, terwijl de integriteit van de studieresultaten wordt gewaarborgd. Meerdere factoren kunnen invloed hebben op besluitvorming omtrent de behandeling. Er is een hogere prevalentie van coronair vaatlijden en een verhoogd risico op cardiale dood onder patiënten met chronische nierziekte en/of diabetes mellitus. Of het gebruik van PCI of CABG de overleving van dergelijke patiënten verbetert blijft onduidelijk vanwege de beperkt beschikbare data uit gerandomiseerde studies en tegenstrijdig bewijs uit observationele studies. Om deze kloof in klinische kennis te overbruggen, is het gevolg van chronische nierziekte op 5-jaars uitkomsten na PCI en CABG in de SYNTAX studie onderzocht in Hoofdstuk 12. Deze subgroep-analyse toont aan dat CABG de gewenste revascularisatie strategie blijkt te zijn ten opzichte van PCI, met name in patiënten met diabetes waarbij chronische nierziekte als complicatie is opgetreden. De gerandomiseerde studie onderzocht 1905 patiënten met hoofdstam coronair lijden, die geïncludeerd waren in de “Evaluation of XIENCE versus Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization (EXCEL)” studie, welke PCI (met tweede generatie medicijn-afgevende stents) vergeleek met CABG. Deze studie toonde aan dat patiënten met diabetes, vergeleken met patiënten zonder diabetes, een significant hogere proportie van het samengesteld eindpunt (overlijden, beroerte en MI) hadden (20.0% versus 12.9%, P<0.001, respectievelijk) (Hoofdstuk 13). Echter, de propotie samengesteld eindpunt bleek gelijk te zijn na behandeling middels PCI en CABG in patiënten met diabetes mellitus (20.7% versus 19.3%, P=0.87) en patiënten zonder diabetes mellitus (12.9% versus 12.9%, P=0.89). Dit suggereert dat PCI, in geselecteerde patiënten met diabetes mellitus en hoofdstam coronair lijden, een haalbaar behandelingsalternatief is voor CABG. De globalisering van klinische trials heeft zich ontwikkeld als nieuwe modaliteit en beschrijft de verplaatsing van klinische trials naar landen met lager inkomens om aldaar kosten te besparen en inclusie van studie-patiënten te versnellen. Een van de grootste zorgen is dat de onevenwichtigheid tussen de kwaliteit van de zorg, de gezondheid van de patiënt, de behandelkeuze en de ziekenhuisinfrastructuur de algehele generalisatie van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden. Hoofdstuk 14 richt zich op de invloed van de unieke manier van werken in specifieke landen op de klinische uitkomsten in de SYNTAX studie. Hierbij ontdekten wij dat zowel de karakteristieken van patiënten in de SYNTAX studie, als de unieke manier van werken substantieel verschilt tussen de deelnemende landen. Dit resulteert in een significant verschil in klinische uitkomsten, waarvoor specifieke behandel-aanbevelingen zijn aanbevolen. Tevens worden deze verschillen in het licht van toekomstige studieprotocollen bediscussieerd. Deel 3. Verbeteren van Uitkomsten in Hartchirurgie Vooruitgang in het gehele spectrum van de gezondheidszorg heeft geleid tot significante verbeteringen in de klinische uitkomsten van patiënten die een CABG hebben ondergaan ten tijde van hun ziekenhuisopname. Echter, coronair vaatlijden is een chronisch progressieve ziekte die intensieve postoperatieve medicatie vereist om progressie van de ziekte te vertragen en het risico op toekomstige cardiovasculaire aandoeningen te verminderen. Klinische richtlijnen zijn ontwikkeld om medici te ondersteunen in het besluitvormingsproces door aanbevelingen te doen die worden ondersteund door het beste beschikbare wetenschappelijk bewijs. Naast het toenemend besef over de verschillende klinische uitkomsten tussen verschillende behandelstrategieën kunnen klinische onderzoeken tevens waardevolle informatie verschaffen over het praktijkgebruik van de aanbevelingen uit klinische richtlijnen in de dagelijkse medische zorg. In Hoofdstuk 15, gebaseerd op een individuele patiëntendatabase-analyse van 7085 patiënten uit 5 RCT’s, hebben wij de therapietrouw van de aanbevolen gezondheidszorg uit de klinische richtlijnen na myocard revascularisatie onderzocht. Deze analyse toont het suboptimaal gebruik van de door richtlijnen geadviseerde medische therapie na CABG aan en de significante correlatie tussen suboptimale medicatie van patiënten na chirurgie en het risico op ongunstige klinische uitkomsten na 5 jaar follow-up. In Hoofdstuk 16 presenteren wij de op wetenschappelijk onderzoek gebaseerde aanbevelingen omtrent de perioperatieve medicamenteuze zorg voor volwassen hartchirurgie. Hoofdstuk 17 is een “letter to the editor” welke het bewijs betreffende staking of continuatie van acetylsalicylzuur (ASA) in de preoperatieve dagen voorafgaand aan bypass chirurgie. De belangrijkste bevinding van deze meta-analyse was in tegenspraak met wat de klinische richtlijn aanbeveelt. Daarom worden de methodologische aspecten omtrent de inen exclusiecriteria van de uitgevoerde meta-analyse samen met de belangrijkste studies in dit gebied in perspectief geplaatst om aanbevelingen in de klinische richtlijnen verder te ondersteunen.