Meta Van Lanschot

Darmkanker is een groot gezondheidsprobleem. In Nederland worden er ongeveer 14.000 nieuwe gevallen per jaar gediagnosticeerd en er sterven elk jaar meer dan 5.000 patiënten aan deze ziekte. Het is daarmee de op één na meest voorkomende vorm van kanker. De ziekte ontstaat uit voorloper afwijkingen, te weten adenomen en serrated poliepen, hierna samen poliepen genoemd, die naar schatting in 10 tot 15 jaar kunnen uitgroeien tot darmkanker. Dat gebeurt ongeveer in 1 op de 20 poliepen. Tijdens een inwendig onderzoek van de darm (coloscopie) kunnen deze poliepen opgespoord en verwijderd worden. Als darmkanker in een vroeg stadium gediagnosticeerd wordt, is de ziekte meestal nog zeer goed te genezen is en de belasting van de behandeling minder hoog.

In Nederland is in 2014 het bevolkingsonderzoek ingevoerd. Het doel van het programma is sterfte aan darmkanker te verminderen door zowel darmkanker in een vroeger stadium op te sporen, als darmkanker te voorkómen door het verwijderen van poliepen. In het bevolkingsonderzoek wordt gebruik gemaakt van de fecale immunochemische test (FIT), een test die bloed in de ontlasting detecteert. Als de test positief is, wordt de deelnemer een coloscopie aangeboden. Binnen het huidige bevolkingsonderzoek heeft ongeveer 5% van de deelnemers een positieve FIT uitslag. Tijdens de coloscopie wordt bij 7% van deze personen met een positieve FIT darmkanker gevonden en bij 39% gevorderde poliepen. Omdat deze personen ook na het verwijderen van die afwijkingen (samen voortgeschreden neoplasie genoemd) een verhoogd risico hebben op het krijgen van nieuwe poliepen, wordt hen geadviseerd zich te laten controleren en regelmatig een coloscopie te ondergaan. Het vervolgen van deze hoog-risico populatie wordt surveillance genoemd.

De huidige surveillance strategie voor patiënten met een verhoogd risico op darmkanker bestaat uit regelmatige coloscopieën. Echter zijn er een aantal problemen geassocieerd met de huidige strategie. Allereerst is er onduidelijkheid over de exacte meerwaarde van het surveillance programma. Aan de ene kant hebben meerdere epidemiologische studies laten zien dat patiënten die regelmatige coloscopie surveillance kregen een lager risico op darmkanker hadden dan de patiënten die geen surveillance ondergingen. Aan de andere kant stammen deze data uit de tijd vóór de invoering van bevolkingsonderzoeken. Of surveillance ook meerwaarde biedt naast een bestaand screeningsprogramma, is niet voldoende onderzocht. Ten tweede is de coloscopie een belasting voor de patiënt. Het is een invasieve procedure die in een klein gedeelte van de gevallen tot ernstige complicaties leidt. Bovendien ervaren patiënten de darmvoorbereiding vaak als onprettig en kan de procedure zelf oncomfortabel of pijnlijk zijn. Ten derde vormt het surveillance programma een belasting voor de samenleving. Door invoering van het landelijk bevolkingsonderzoek worden bij steeds meer personen poliepen gediagnostiseerd en verwijderd. Daarom komen ook steeds meer personen in surveillance programma’s terecht en wordt een steeds groter gedeelte van de coloscopie capaciteit gebruikt voor deze surveillance coloscopieën. Dit terwijl bij slechts 10% van de surveillance coloscopieën voortgeschreden neoplasie gevonden wordt. Dat betekent dat de beperkte coloscopie capaciteit niet maximaal effectief wordt ingezet en er veel onnodige kosten worden gemaakt. Tot slot worden met de coloscopie alle poliepen opgespoord en verwijderd. Gezien het feit dat naar schatting slechts 5% van de poliepen uit zou zijn gegroeid tot darmkanker, worden er veel poliepen onnodig behandeld.

Uit bovenstaande punten blijkt dat er ruimte is voor verbetering van de surveillance strategie. Het doel van dit proefschrift was inzichten te verschaffen in mogelijkheden tot verbetering van de surveillance strategie. Hiertoe heb ik enerzijds de moleculaire veranderingen bestudeerd die zich tijdens het uitgroeien van poliep tot kanker voordoen, en een techniek gevalideerd die deze veranderingen kan detecteren (deel I). Anderzijds heb ik verschillende surveillance strategieën in de klinische setting geëvalueerd, waarbij ik me in het bijzonder gericht heb op het toepassen van ontlastingstesten voor het selecteren van patiënten met voortgeschreden neoplasie voor behandeling met de coloscopie (deel II).

Deel I

In de review in hoofdstuk 2 is uiteengezet hoe moleculaire kennis over de progressie van darmkanker heeft bijgedragen aan vroeg-detectie van dit type kanker. De ontdekking van biomarkers, alsmede de toenemende analytische sensitiviteit van laboratorium technieken, heeft de ontwikkeling van nieuwe diagnostische testen voor darmkanker in bloed en ontlasting gestimuleerd. Analoog aan deze benadering hebben inzichten in de onderliggende moleculaire veranderingen bij andere vormen van kanker, zoals slokdarmkanker en baarmoederhalskanker, ook geleid tot nieuwe strategieën voor vroeg detectie van deze vormen van kanker.

In hoofdstuk 3 werd een nieuwe methode voor het detecteren van somatic copy number alterations (SCNAs) in het DNA gevalideerd. Deze methode genaamd FAST-SeqS maakt gebruik van één primer-paar om specifieke loci in het genoom te amplificeren. Analyse van de gegenereerde data vond plaats met de ontwikkelde software tool ‘conliga’. Hiermee werden hoog-resolutie SCNA profielen verkregen. Ook bleek het mogelijk om SCNAs te detecteren in monsters met laag tumor percentage. Voordelen van FAST-SeqS ten opzichte van whole genome sequencing (WGS)-technieken zijn de versimpelde procedure ter voorbereiding van de DNA library en de lagere kosten. FAST-SeqS bleek een robuuste en simpele techniek, die geschikt is om toegepast te worden in de klinische praktijk, bijvoorbeeld in de screening op en surveillance van darmkanker.

In hoofdstuk 4 hebben we het natuurlijke beloop van poliepen bestudeerd. Hiertoe hadden we beschikking over een cohort van 46 patiënten met in totaal 65 adenomen en serrated poliepen, die na detectie in situ waren gelaten en over een periode van ongeveer 3 jaar vervolgd waren. Aan het einde van deze periode werden alle poliepen endoscopisch verwijderd en deze weefselmonsters waren beschikbaar voor moleculaire analyse. We zagen dat de mate van poliep groei tijdens de follow-up periode gerelateerd was aan het optreden van specifieke SCNAs (cancer associated events of CAEs) en het aantal mutaties in de poliep. Poliepen die in regressie waren gegaan vertoonden geen CAEs, maar wel enkele mutaties. De bevindingen van deze studie ondersteunen de functionele rol van deze moleculaire alteraties, die eerder vooral in cross-sectionele studies geïdentificeerd waren.

Deel II

Hoofdstuk 5 toonde een overzicht van het beschikbare bewijs voor de effectiviteit van de coloscopie als primaire screeningsmethode voor het reduceren van darmkanker incidentie en mortaliteit. Verschillende studies hebben laten zien dat het effect van coloscopie screening groter is voor distale dan voor proximale darmkanker. In de periode na coloscopie worden er vaker zogenaamde post-coloscopie darmkankers (PCCRCs) gevonden in het proximale colon dan in het distale colon. Een mogelijke verklaring kan zijn dat rechtszijdige tumoren een ongunstiger moleculair profiel hebben, maar ook potentieel vermijdbare factoren gerelateerd aan de kwaliteit van de uitgevoerde coloscopie spelen een rol. Surveillance programma’s kunnen potentieel het beschermende effect van screening versterken. Benadrukt werd dat de verbeteringen in kwaliteit van de coloscopieën zoals deze in de afgelopen decennia heeft plaatsgevonden vragen om her-evaluatie van de huidige surveillance intervallen.

In hoofdstuk 6 werd het studie protocol van een grote prospectieve, cross-sectionele studie uiteengezet. Deze studie wordt momenteel uitgevoerd in meerdere centra in het noordwesten en zuiden van Nederland. Het doel van deze MOCCAS (Molecular stool testing for Colorectal CAncer Surveillance) studie is om te evalueren of het aantal patiënten dat een surveillance coloscopie ondergaat, gereduceerd zou kunnen worden door gebruik te maken van ontlastingstesten. Hiertoe wordt de gevoeligheid van een moleculaire ontlastingstest (multi-target stool DNA test of mt-sDNA test) in het detecteren van voortgeschreden neoplasie vergeleken met die van FIT. Voor het afnemen van deze testen wordt aan patiënten gevraagd om voorafgaande aan hun routine surveillance coloscopie eenmalig ontlastingsmonsters te verzamelen.

In hoofdstuk 7 werden de interim resultaten van de MOCCAS studie gepresenteerd. In de analyse werden 1.551 patiënten geïncludeerd. Uit de resultaten bleek dat de mt-sDNA test een hogere sensitiviteit had voor de detectie van voortgeschreden neoplasie dan FIT. Bij het verlagen van de cut-off om 50% test positiviteit te bereiken en dus de benodigde coloscopie-capaciteit te halveren, steeg de sensitiviteit van zowel de mt-sDNA test als de FIT. In dit scenario miste de mt-sDNA test 24% van de voortgeschreden neoplasieën, terwijl de FIT een significant hoger percentage van 40% miste. Hoewel een dergelijk hoog positiviteits-percentage in de screeningsetting niet acceptabel zou zijn, is dit in surveillance, waar coloscopie in 100% van de gevallen de huidige standaard is, mogelijk wel een optie. Modelleerstudies zijn nodig om de lange termijn effecten van dergelijke alternatieve surveillance strategieën in te schatten en de kosten en baten tegen elkaar af te wegen.

Alhoewel de FIT een lagere sensitiviteit had dan de mt-sDNA test, heeft deze test als voordelen dat het een stuk goedkoper, gebruiksvriendelijker en makkelijker te implementeren is, omdat slechts een klein monster van de ontlasting nodig is. In hoofdstuk 8 hebben we daarom onderzocht of de prestatie van de FIT verbeterd kon worden door een aantal klinische en pathologische risicofactoren toe te voegen. Naast het verzamelen van ontlasting monsters, werd in de MOCCAS studie aan alle deelnemers gevraagd een vragenlijst met risicofactoren voor darmkanker in te vullen. Data uit de vragenlijsten werden voor deze analyse gecombineerd met de FIT resultaten en historische coloscopie bevindingen. Deze gegevens werden gebruikt om een model te herzien dat eerder in de screeningsetting ontwikkeld was om het risico op voortgeschreden neoplasie te voorspellen. De complete gegevens van 1.026 patiënten waren hiervoor beschikbaar. In het nieuwe, herziene model werden de variabelen FIT resultaat, leeftijd, calcium inname, rookgedrag, (tubulo)villeus adenoom of een grote poliep gevonden tijdens de vorige coloscopie opgenomen. Toepassing van het nieuwe model op de surveillance populatie zorgde voor een significante verbetering in de prestatie van de FIT. Bij een gelijk positiveits-percentage van 50% was de sensitiviteit van de FIT 68%, terwijl die van het model 75% was.

In hoofdstuk 9 werd de patiëntenpopulatie die eerder een curatieve resectie voor darmkanker had ondergaan verder onder de loep genomen. De huidige richtlijn adviseert deze patiënten al één jaar na de chirurgische resectie een eerste surveillance coloscopie te ondergaan. Er is echter discussie of het interval van één jaar niet te behoudend is, onder andere omdat de kwaliteit van de coloscopieën in de afgelopen jaren sterk verbeterd is. In een retrospectieve studie met een cohort van 572 patiënten, vonden wij bij de één-jaars surveillance coloscopie bij 1.7% van de patiënten darmkanker. Het betrof hierbij lokale recidieven, maar ook metachrone kankers. Omdat de ogenschijnlijk metachrone carcinomen van een vergevorderd stadium waren, zouden het in werkelijkheid synchrone tumoren kunnen betreffen die tijdens de preoperatieve coloscopie gemist waren. De gerapporteerde hoge opbrengst rechtvaardigt de aanbeveling voor een surveillance interval van 1 jaar na chirurgische resectie van darmkanker.

Concluderend beoogt dit proefschrift bij te dragen aan het verbeteren van surveillance strategieën voor de vroeg detectie van darmkanker. Enerzijds heb ik geprobeerd inzichten te verschaffen in de moleculaire veranderingen die geassocieerd zijn met de progressie van darmkanker; anderzijds heb ik concrete alternatieve strategieën voor verschillende surveillance populaties in de dagelijkse praktijk bestudeerd. Met de verworven inzichten komen we hopelijk dichter bij de implementatie van nieuwe surveillance strategieën, die het aantal onnodige coloscopieën verminderen en de kosteneffectiviteit van surveillance verbeteren.