Melek Simsek

In dit proefschrift beschrijven we de effectiviteit en veiligheidsaspecten van thioguanine als onderhoudstherapie voor patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Tot mei 2015 werd thioguanine off-label voorgeschreven voor IBD, en nadien met een voorwaardelijke (her)registratie en tot slot met een permanente (her)registratie per 2022. Om meer inzicht te creëren in het off-label gebruik van geneesmiddelen bij IBD, hebben we de mate van off-label medicatie voor IBD en bijbehorende patiëntkenmerken bestudeerd met de data uit de Nederlandse IBD Biobank (Het Parelsnoer Instituut), zoals beschreven in Hoofdstuk 2. Deze prospectief samengestelde database bestond uit 4.583 IBD patiënten afkomstig uit Nederlandse universitaire ziekenhuizen en toonde dat 1/3 van de patiënten blootgesteld was aan off-label geneesmiddelen en dat 19% van alle voorschriften (n = 12.651) off-label was (mercaptopurine (18%), beclomethason (12%), thioguanine (4%) en allopurinol (3%)). Patiënten met colitis ulcerosa hadden vaker off-label geneesmiddelen voorgeschreven gekregen dan patiënten met de ziekte van Crohn. Off-label gebruik kwam ook vaker voor bij rokers (zowel bij de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa) en bij patiënten die aan minstens vijf verschillende geneesmiddelen voor IBD waren blootgesteld.

In Hoofdstuk 3 presenteren we de werkzaamheid en veiligheid van thioguanine in het grootste IBD cohort met 274 patiënten met een mediane behandelduur van 51 maanden (1567 patiënten-jaren). Thioguanine was effectief in 66% van de patiënten na 6 maanden, 51% na 12 maanden en werd goed verdragen door 79% van de patiënten. Verder vonden we voor het eerst in de literatuur een positieve correlatie tussen effectiviteit en eindmetaboliet concentraties (6-thioguanine nucleotiden, 6-TGN) boven de 682 pmol/8x108 rode bloedcellen (RBC) (p<0.05). Ernstige bijwerkingen werden gezien bij 5%, waaronder ernstige infectie bij 3 en huidkanker bij 8 patiënten (inclusief twee melanomen). NRH werd gezien bij 2 van de 52 patiënten die een leverbiopsie ondergingen (3,8%, beide asymptomatisch), en portale hypertensie bij 3 waarvan er één mogelijk geassocieerd was met thioguanine gebruik (0,4%). Tot slot hebben we een meta-analyse uitgevoerd waarbij we onze resultaten hebben samengevoegd met de bekende data over thioguanine effectiviteit uit de literatuur (6 studies inclusief deze studie) en concludeerden we dat 44% van de 483 patiënten een goede klinische respons had op thioguanine. Om de effectiviteit van thioguanine voor IBD beter in kaart te brengen hebben we een prospectieve effectiviteitsstudie verricht, in overeenstemming met de eisen van het College ter Beoordelingen van Geneesmiddelen (CBG), zoals beschreven in Hoofdstuk 4. Met samenwerking van 14 ziekenhuizen werden 176 IBD patiënten geïncludeerd die eerder hadden gefaald op behandeling met azathioprine en/of mercaptopurine, en werd de klinische, corticosteroïdvrij remissie op 12 maanden gemeten. De klinische, corticosteroïdvrije remissiepercentages op 3, 6 en eindpunt 12 maanden waren 69%, 61% en 45%. Zo een 80% van de patiënten verdroeg en continueerde thioguanine tot het einde van de follow-up. Relevante thioguanine-gerelateerde bijwerkingen werden gezien in 13% van de patiënten en ernstige bijwerkingen in 5%. Myelo- en hepatotoxiciteit werden elk waargenomen in 6%, infecties in 10% en huidkanker en portale hypertensie (aangetoond door echografie maar zonder klinische of biochemische afwijkingen) bij elk één patiënt. Concluderend bleek thioguanine even effectief te zijn als de conventionele thiopurines, maar met een duidelijk gunstiger bijwerkingenprofiel. Deze bevindingen werden meegenomen bij de formele goedkeuring en (her)registratie van thioguanine voor de behandeling van IBD in Nederland. Patiënt-gerapporteerde uitkomsten en ervaringen (PROMS en PREMS) spelen een essentiële rol bij de beoordeling van geneesmiddelen, dit gold ook voor de evaluatie van thioguanine voor IBD. In Hoofdstuk 5 beschrijven we de resultaten van een enquête over tevredenheid en impact van thioguanine behandeling op de ziekte en dagelijks leven die onder IBD patiënten waren verspreid die lid waren van de patiëntenorganisatie Crohn en colitis NL. In totaal respondeerden 173 organisatieleden (73% vrouwelijk) en was 74% tevreden over de effectiviteit van thioguanine, 5% ontevreden en 80% tevreden met de kwaliteit van de zorg die ze ontvingen. In 58% was er een verbetering van de ziekteactiviteit, in 39% een stadiel beeld en bij 3% was er juist een verergering van de ziekte. De behandeling had een positieve impact op het dagelijks leven bij 54% en een negatieve impact bij 6%. IBD treft vaak jongvolwassenen tijdens hun vruchtbare jaren. Actieve ziekte is in verband gebracht met een verhoogd risico op ongunstige conceptie- en zwangerschapsuitkomsten. Derhalve is langdurige remissie, met geschikte geneesmiddelen, van belang tijdens conceptie en zwangerschap. Zowel azathioprine als mercaptopurine blijken veilige opties tijdens de zwangerschap, maar dezelfde veiligheidsdata ontbreken voor thioguanine. In Hoofdstuk 6 beschrijven we ons zwangerschapscohort met 117 zwangerschappen van 99 patiënten met thioguanine gebruik voor IBD. De meerderheid (78%) had de ziekte van Crohn, en de gemiddelde leeftijd bij de bevalling was 31 jaar. Bij 18 gevallen (15%) trad een opvlamming van IBD op tijdens de zwangerschap, 10 zwangerschappen (8%) resulteerden in een miskraam in het eerste trimester, en één geval in een doodgeboorte bij 22 weken zwangerschap. In totaal werden er 109 kinderen geboren, dit was inclusief vier tweelingzwangerschappen. Vroeggeboorte en groeirestrictie was elk gemeld bij 10 kinderen. Obstetrische complicaties werden waargenomen bij 15% van de zwangerschappen, infectieuze complicaties bij 7% en congenitale afwijkingen bij één opgewekte abortus (trisomie 21) en één levend geboren kind (gespleten gehemelte). In 16 pasgeborenen werd aanvullend bloedonderzoek uit de navelstreng verricht waarbij anemie werd vastgesteld bij 2 (13%) ervan. Deze maternale en foetale uitkomsten zijn vergelijkbaar met de resultaten die we