Marlies Koster Brouwer

Infecties zijn één van de meest voorkomende oorzaken van sterfte en gaan gepaard met een hoge ziektelast. Soms reageert het lichaam niet adequaat op een infectie waardoor sepsis kan ontstaan: levensbedreigend orgaanfalen als gevolg van een infectie ergens in het lichaam. Voor patiënten met sepsis is het daarom van levensbelang dat zij tijdige toegang hebben tot zorg om de infectie te bestrijden, dit vereist meestal opname op een intensive care (IC).

Het tijdig diagnosticeren van infectie en sepsis in kritiek ziekte patiënten wordt bemoeilijkt door de verschillende verschijningsvormen. De symptomen van sepsis variëren en zijn afhankelijk van de getroffen organen, de locatie van de infectie en de bestaansduur van symptomen op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Dit resulteert meer dan eens in een verkeerde diagnose wat kan leiden tot onjuist gebruik van antibiotica of het verlies van kostbare tijd bij de behandeling.

Sepsis is een belangrijk maatschappelijk probleem. Jaarlijks worden er wereldwijd 30 miljoen mensen in het ziekenhuis behandeld voor sepsis, waarvan er 6 miljoen overlijden. In Nederland is sepsis een veelvoorkomende doodsoorzaak, met 3500 sterfgevallen per jaar. Van de patiënten die sepsis overleven ontwikkelt een groot deel (17%) het zogenaamde post-intensive care syndrome (PICS). Dit zijn fysieke, cognitieve en mentale klachten die voorkomen na een IC-verblijf. Omdat risicofactoren voor sepsis samenhangen met leeftijd en de aanwezigheid van chronische ziekten, is de verwachting dat het aantal gevallen van sepsis in de komende jaren zal toenemen. Tegelijkertijd worden de overlevingskansen van een IC-opname voor sepsis groter. Dit betekent dat er steeds meer mensen in de algehele populatie zullen kampen met de gevolgen van sepsis.

Doel van dit proefschrift
Het doel van dit proefschrift was om te bepalen wat de maatschappelijke impact van sepsis en inflammatie is in patiënten tijdens en na een verblijf op de intensive care (IC). Dit is onderzocht door na te gaan of een nieuwe diagnostische test klinisch voordeel op zou kunnen leveren (Deel I), vervolgens is in Deel II van dit proefschrift geschat wat de economische waarde van zo’n test zou kunnen zijn door enerzijds het berekenen van de zorgkosten van een behandeling voor sepsis op de IC en anderzijds door het berekenen van de zorgkosten geassocieerd met het overleven van een behandeling op de IC. Tot slot is onderzocht welke langetermijnuitkomsten de zorgkosten van IC-overlevers zouden kunnen verklaren (Deel III).

Setting
Sommige studies binnen dit proefschrift werden uitgevoerd binnen het Molecular Diagnosis and Risk Stratification of Sepsis (MARS) project. Dit project is gestart in 2010 in zowel het Academisch Medisch Centrum Amsterdam en het Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht en had als doel om bij te dragen aan het verbeteren van het diagnostisch en prognostisch proces in IC-patiënten met sepsis. Hiervoor werden dagelijks zowel demografische en klinische data verzameld alsmede bloedplasma dat overbleef na routine labonderzoek. Voor één studie in dit proefschrift werd deze data gekoppeld aan data uit de Achmea Health Database. Deze database bevat informatie over verzekerde gezondheidszorg van meer dan 4 miljoen Nederlandse burgers voor de periode waarin ze bij de betreffende verzekeraar waren aangesloten. Naast deze data werd ook informatie gebruikt die werd verkregen middels een vragenlijst die in het UMC Utrecht – voornamelijk voor kwaliteitsdoeleinden – aan alle IC-overlevers wordt verstuurd één jaar na IC-verblijf. Deze vragenlijst bevat onder andere vragen over huidig medicijngebruik, fysiek functioneren, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, angst, depressie en pijn.

Deel I. Het diagnosticeren van infectie
Sepsis is geassocieerd met hoge sterfte en ziektelast. Vroegtijdige interventies zouden bij kunnen dragen aan het verlichten van de ziektelast maar dit wordt belemmerd door de moeizame vroege herkenning en diagnose van sepsis. De laatste jaren is van verschillende biomarkers onderzocht of zij bij kunnen dragen aan het diagnosticeren van infectie. Echter, de resultaten van deze studies impliceren dat het gebruik van één enkele biomarker niet voldoende accuratesse oplevert. Daarom wordt momenteel veelvuldig onderzoek gedaan naar meer complexe combinaties van biomarkers. Een voorbeeld van zo’n complexe biomarkertest is de SeptiCyte LAB™ test (Immunexpress, Seattle, WA). Eerdere onderzoeken die verschenen over de diagnostische prestaties van deze test waren veelbelovend. Deze studies waren veelal technisch van aard en maakten gebruik van een sterk geselecteerde populatie.

In Hoofdstuk 2 wordt een klinische validatiestudie beschreven waarbij de diagnostische en prognostische prestaties van de SeptiCyte LAB test is onderzocht in een cohort van 467 patiënten die vanuit het ziekenhuis opgenomen werden op de IC met acuut respiratoir falen. De referentiestandaard was de prospectieve beoordeling van aanwezigheid van infectie tijdens IC-opname. Hoewel de sensitiviteit van de test hoog bleek (98%), was er een groot aantal foutpositieven wat resulteerde in een specificiteit van slechts 18%. Daarmee was het onderscheidend vermogen van de test matig en niet beter dan één enkele biomarker, die goed beschikbaar is in de dagelijkse praktijk en – naar alle waarschijnlijkheid – een stuk minder kostbaar dan de SeptiCyte LAB test. Vanuit prognostisch oogpunt voegden de resultaten van de test niets toe bovenop het gebruik van een reeds geaccepteerde index die gebruikt wordt bij het voorspellen van ziekenhuismortaliteit (APACHE IV score).

Deel II. Het schatten van economische gevolgen
Zowel de periode van IC-verblijf als de periode na IC-ontslag kan gepaard gaan met hoge zorgkosten. Eerdere studies die de zorgkosten geassocieerd met sepsis hebben onderzocht werden beperkt door het gebruik van administratieve data om sepsis vast te stellen en zorgverbruik te schatten. Dit belemmert het schatten van zorgkosten op het niveau van de individuele patiënt. Andere studies gebruikten slechts een beperkte tijdsperiode om de kosten te schatten, waardoor niet gecorrigeerd kon worden voor trends in zorgkosten, bijvoorbeeld trends geassocieerd met stijgende leeftijd of een onderliggende ziekte.

In Hoofdstuk 3 gebruikten we gedetailleerde data van 651 patiënten om de medische kosten van een IC-verblijf voor sepsis te schatten. De gemiddelde totale kosten waren €2.250 per dag en bijna €30.000 voor een enkele IC-opname. Van deze kosten was de meerderheid gerelateerd aan accommodatie (74%), terwijl maar 12% gerelateerd was aan diagnostische procedures. De zorgkosten bleken ook moeilijk te voorspellen aan de hand van patiëntgegevens die beschikbaar waren bij IC-opname. Deze bevinding impliceert dat kostenbesparende strategieën gebaseerd op patiëntprofielen beperkt zijn en dat een diagnostische test zoals SeptiCyte LAB alleen kosteneffectief kan zijn als de ligduur van patiënten door vroege en accurate diagnose en behandeling wordt verkort.

Een ander perspectief werd gekozen in Hoofdstuk 4 waarin patiëntgegevens werden gecombineerd met data van de Achmea Health Database. Met behulp van deze informatie kon het zorggebruik en de bijbehorende zorgkosten na het overleven van een IC-opname voor sepsis in kaart worden gebracht, waarbij werd gecorrigeerd voor onderliggende trends in ziektekosten. Gebaseerd op de gegevens van 357 patiënten werd geconcludeerd dat de gemiddelde zorgkosten met €2.300 per maand stegen in de periode na sepsis wanneer deze werd vergeleken met de periode ervoor. Deze toename werd met name veroorzaakt door opname in een ziekenhuis of verpleeghuis, thuiszorg en geestelijke gezondheidszorg. Deze bevindingen laten zien dat de economische gevolgen van sepsis ver voorbij de initiële IC-behandeling reiken. Ook hingen hoge zorgkosten samen met verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven één jaar na IC-ontslag.

Deel III. Het modelleren van langetermijnuitkomsten
Overlevers van sepsis hebben dus een verhoogd zorggebruik en hoge zorgkosten; indicaties voor een verminderde gezondheid. In de literatuur is sepsis vaak beschreven als een risicofactor voor een slechte uitkomst na IC-verblijf. Een onderliggend pathofysiologisch mechanisme zou persisterende laaggradige inflammatie na infectie kunnen zijn, waardoor de vatbaarheid voor infecties en chronische ziektes toeneemt. In het laatste deel van dit proefschrift werd daarom de associatie tussen inflammatie tijdens IC-verblijf en een aantal langetermijnuitkomsten – die bijdragen aan hoge zorgkosten – bestudeerd.

Hyperglykemie komt vaak voor tijdens een IC-opname in patiënten met ernstige inflammatie en is herhaaldelijk beschreven als een prognostische factor in het ontwikkelen van diabetes mellitus type 2 (DM2) na IC-verblijf. Voor het onderzoek beschreven in Hoofdstuk 5 waren we geïnteresseerd in etiologische factoren, daarom is de associatie tussen ernstige inflammatie en weefselhypoxie tijdens IC-verblijf en het ontwikkelen van DM2 in het jaar na IC-ontslag bestudeerd. Hiervoor werd een zogenaamd patiënt-controleonderzoek gebruikt. In de eerste 14 maanden na IC-ontslag ontwikkelden 78 van de 3.185 patiënten diabetes, een incidentie tweemaal zo hoog als de jaarlijkse incidentie in de algehele populatie (vergelijkbaar op leeftijd en geslacht). De bevindingen lijken ook te wijzen op een causale relatie tussen hyperinflammatie en DM2, deze relatie werd niet gevonden tussen weefselhypoxie en DM2.

In Hoofdstuk 6 werd onderzocht of patiëntkarakteristieken en karakteristieken van het IC-verblijf prognostische factoren zijn van het ontwikkelen van chronische pijn na IC-verblijf. Nieuw verworven chronische pijn werd geobserveerd in 18% van de 1.368 patiënten die het eerste jaar na IC-verblijf overleefden. De locatie van de pijn varieerde sterk en de gemiddelde pijnintensiteit was matig. Karakteristieken van neuropathische pijn werden geobserveerd in de helft van de patiënten. Uit een multivariabel predictiemodel kwam naar voren dat vrouwen en patiënten die ernstige inflammatie doormaakten tijdens IC-verblijf een hogere kans hebben om chronische pijn te ontwikkelen. Echter, als geheel functioneerde het predictiemodel slechts matig.

In kritiek zieke patiënten met sepsis zijn vele oorzaken voor mortaliteit te onderscheiden. Dit is niet alleen het geval als het gaat om kortetermijnsterfte maar dit geldt tot jaren na IC-ontslag. Voor het bestuderen van deze langetermijnsterfte wordt vaak een Cox-regressiemodel gebruikt. Hoofdstuk 7 beschrijft een methodologische valkuil bij het gebruiken van een dergelijk model, namelijk de consequenties van het niet voldoen aan de assumptie van proportionele hazards. Door middel van klinische en gesimuleerde data van de associatie tussen acuut nierfalen en mortaliteit is het effect van niet-proportionele hazards, veroorzaakt door verschillende mechanismen, beschreven. Hieruit blijkt dat het niet in ogenschouw nemen van (niet geobserveerde) heterogeniteit in de studiepopulatie kan leiden tot zowel een onder- als overschatting van het daadwerkelijke effect.

Slotopmerkingen
Op basis van dit proefschrift kan geconcludeerd worden dat de gevolgen van sepsis en inflammatie niet alleen zichtbaar zijn tijdens een IC-opname maar ook lang na IC-ontslag. De maatschappelijke impact – uitgedrukt in zowel economische gevolgen als ziektelast – is substantieel. In de nabije toekomst zullen zowel de diagnose als langetermijnprognose van sepsis in hoge mate onzeker blijven voor individuele patiënten wat de ontwikkeling van meer kosteneffectieve zorg belemmert.

Natuurlijk omvat de maatschappelijke impact van sepsis en inflammatie meer aspecten dan die zijn opgenomen in dit proefschrift. Naast de impact op zorgkosten en langetermijnuitkomsten is er de impact op kosten door ziekteverzuim en mantelzorg, levensgeluk, sociale relaties en de mogelijkheid om te werken. Voor toekomstige studies is het daarom van uiterst belang om de belanghebbenden – overlevers van sepsis – te consulteren om samen te bepalen welke patiëntgerichte uitkomsten geïncludeerd zouden moeten worden om alle aspecten van maatschappelijke impact te kunnen onderzoeken.