Margot Thea Maria Reinders Hut

In dit proefschrift wordt er gekeken naar onderzoek naar holmium in zijn algemeenheid (Hoofdstuk 1), de status van HCC in Nederland (Hoofdstuk 2), de manier van uitvoeren van radioembolisatie in Europa (Hoofdstuk 3), de veiligheid en effectiviteit van holmium in patiënten met HCC (Hoofdstuk 4), het gebruik van hepatobiliaire scintigrafie als aanvulling op patiënten selectie voor radioembolisatie (Hoofdstuk 6 en 7) en worden dosimetrie van en dosis-respons relatie in HEPAR Primary patiënten besproken (Hoofdstuk 5 en 8).

Kanker is nog steeds een veel voorkomende ziekte bij mensen over de hele wereld. In de afgelopen twee decennia zijn steeds vaker mensen met leverkanker gediagnosticeerd in Nederland. In de meeste gevallen gaat het om hepatocellulair carcinoom (HCC). Vergeleken met borstkanker en darmkanker komt HCC een stuk minder vaak voor en de prognose is slecht. Patiënten, veelal mannen, overlijden vaak al binnen 6 maanden na de diagnose. De diagnose kan gesteld worden op basis van beeldvorming met behulp van computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI). In sommige gevallen is een biopsie nodig, waarbij met een holle naald een stukje leverweefsel bij de patiënt wordt afgenomen. Dat weefsel wordt vervolgens onderzocht door een patholoog die kijkt of en zo ja, welke kankercellen er in het biopt zitten. Groepjes kankercellen noemen we laesies of tumoren. Patiënten met HCC kunnen of één (grote) tumor hebben (solitaire laesie) of heel veel grote of kleine tumoren (multifocale ziekte).

Mensen die met HCC worden gediagnosticeerd, hebben maar een beperkt aantal mogelijkheden voor behandeling die hun kanker kan laten verdwijnen (curatieve behandeling). Zo kunnen sommige mensen een levertransplantatie ondergaan, waarbij de zieke lever wordt weggehaald en een gezonde lever wordt teruggeplaatst. Er zijn ook patiënten waarbij de kanker met behulp van een operatie uit de lever kan worden gesneden (resectie).

Figuur 1: Het aantal nieuwe patiënten met diagnose HCC per jaar in de studieperiode 2009-2016. Blauw = mannen, Rood = vrouwen.

Soms is het mogelijk om via een naald de kankercellen te verbranden (ablatie) of via de bloedbaan in de lever chemotherapie te geven (transarteriële chemoembolisatie, TACE). De laatste twee opties kunnen ook ingezet worden om te proberen het leven van de patiënt te verlengen, maar kunnen de schade die de kanker heeft aangericht, niet meer herstellen (palliatieve behandeling). Ook kan er gekozen worden voor systeemtherapie of immunotherapie, daarbij wordt het hele lichaam behandeld. Het lijstje van behandelmogelijkheden lijkt best lang, maar helaas komen maar weinig patiënten voor de curatieve opties in aanmerking. Dat komt in de eerste plaats vaak door hoe uitgebreid de ziekte is als deze ontdekt wordt. Daarnaast kunnen andere (onderliggende) ziekten invloed hebben, maar ook bijvoorbeeld hoe goed de conditie van de patiënt is. In Nederland zien we sinds 2009 het aantal patiënten met HCC toenemen (zie Figuur 1). Niet alleen wordt het procentueel vaker gediagnosticeerd, ook wordt er vaker tot behandeling over gegaan. Niet alle Nederlandse ziekenhuizen bieden alle behandelmogelijkheden aan en daardoor zijn er regionale verschillen in hoe patiënten met HCC worden behandeld. Ook is, gelukkig, het percentage mensen dat langer leeft, toegenomen. Ondanks de verbeteringen, kijken patiënten met HCC uit naar nieuwe mogelijkheden, die wel voor hen geschikt zijn.

Zo’n 25 jaar geleden werd er in het UMC Utrecht gestart met onderzoek naar holmiummicrosferen. Microsferen zijn heel kleine bolletjes - met een doorsnede nog dunner dan een haar - die in dit geval geladen zijn met een radioactief deeltje, genaamd holmium. Als dat bolletje dicht bij de tumor komt, gaan de kankercellen dood door de radioactieve straling die het bolletje uitzendt. Soms gaan ook omliggende gezonde cellen dood. Inmiddels zijn holmiummicrosferen op de Europese markt beschikbaar sinds 2019 voor het behandelen van kanker in de lever. Daarnaast zijn er ook glas- en harsmicrosferen die geladen zijn met yttrium, een ander radioactief deeltje. In Hoofdstuk 1 wordt een beeld geschetst van holmium, terwijl vooralsnog yttriummicrosferen de standaard zijn. Holmium zendt γ-straling en β-straling uit en het is paramagnetisch. Dat laatste betekent dat holmium zichtbaar is op beelden van een MRI-scanner.

Bij radioembolisatie worden microsferen gebruikt om kanker te behandelen. Tumoren in de lever zijn bijna helemaal afhankelijk van bloed uit de leverslagader. Gezonde levercellen krijgen bloed vanuit de leverader, ook wel poortader genoemd. Door een klein sneetje in de lies of pols wordt een slangetje (een katheter) in een bloedvat gebracht. Via de leverslagader wordt de katheter opgeschoven tot zo dicht mogelijk bij de tumoren in de lever. Door de katheter worden vervolgens holmium- of yttriumbolletjes toegediend. De bolletjes bestralen de tumoren dus van binnenuit. Vervolgens groeien de tumoren minder snel en gaan (hopelijk) uiteindelijk dood en daarmee is in veel gevallen de patiënt zeer geholpen. Om een goed idee te kunnen krijgen of radioembolisatie kan werken voor een patiënt wordt er eerst een proefprocedure gedaan. De patiënt krijgt dan een kleine dosis holmiumbolletjes toegediend en met behulp van beeldvorming kan dan bepaald worden of er genoeg bolletjes op de juiste plek terecht komen.

Als er op die beelden blijkt dat er bolletjes in de long, maag of darmen terecht zijn gekomen, kan de patiënt vaak niet behandeld worden met een therapeutische dosis.

In Europa wordt radioembolisatie met yttrium al enkele jaren toegepast. Holmium radioembolisatie is aan een opmars bezig sinds het op de markt kwam. Radioembolisatie vraagt een intensieve samenwerking van verschillende medische disciplines. Elk land, maar ook elk ziekenhuis kan de behandeling op een eigen manier inrichten. Door middel van een vragenlijst is er gekeken naar hoe ziekenhuizen radioembolisatie nu eigenlijk aanpakken; de resultaten worden besproken in Hoofdstuk 3. Zestig ziekenhuizen verdeeld over 15 Europese landen vulden de vragenlijst in. Waar in 2001 slechts één centrum radioembolisatie uitvoerde, waren dat in 2016 al 60 centra (zie Figuur 2). Voornamelijk uitzaaiingen van darmkanker en HCC worden behandeld met radioembolisatie. Een grote variatie aan beeldvormende technieken wordt gebruikt, zoals CT, MRI, PET-CT en SPECT-CT, zowel in de voorbereiding op de behandeling als later om het effect ervan te bepalen. Steeds vaker wordt ook C-arm CT gebruikt om te kijken of er sprake is van bolletjes buiten de lever (extrahepatische depositie) en of de hele tumor wel wordt aangepakt. In sommige ziekenhuizen worden nog vaak bloedvaten dicht gemaakt (gecoiled) om ervoor te zorgen dat de bolletjes niet de verkeerde kant op gaan. In andere ziekenhuizen wordt ervoor gekozen om dan de katheter anders te plaatsen, omdat uit onderzoek is gebleken dat dit effectiever is dan coilen. Ondanks de verschillen, gaven alle ziekenhuizen aan dat ze uitkeken naar nieuwe mogelijkheden om de verdeling van de bolletjes in de lever te bepalen en zo een meer gepersonaliseerde aanpak voor de patiënt te kunnen bedenken.

Figuur 2: Elk bolletje geeft een medisch centrum in Europa aan dat radio-embolisatie uitvoert. De grootte van het bolletje geeft aan hoeveel patiënten ze behandelen.

De veiligheid en effectiviteit van holmium radioembolisatie werd vastgesteld door middel van twee klinische studies, genaamd HEPAR en HEPAR II. Klinische studies zijn geneeskundige experimenten waarbij gekeken wordt of een bepaalde behandeling veilig kan worden gegeven aan een groep patiënten. En in het meest gunstige geval is the behandeling ook effectief en hebben de patiënten er baat bij. In de HEPAR en HEPAR II studies werd holmium radioembolisatie getest in patiënten die uitzaaiingen hadden van andere soorten kankers, maar niet in patiënten met HCC. Daarom werd de HEPAR Primary studie opgezet, waarvan de resultaten te lezen zijn in Hoofdstuk 4. In deze studie werd holmium radioembolisatie in 31 patiënten met HCC getest. Meer dan de helft van de patiënten had kankercellen in allebei de leverhelften. De patiënten moesten meetbare, lever-dominante ziekte hebben (dus niet al heel veel kankercellen buiten de lever), mochten geen andere behandelopties meer hebben en moesten in goede tot redelijke conditie verkeren. Uit de studie blijkt dat de behandeling veilig uit te voeren is in patiënten met HCC. Veel patiënten hadden rugpijn als bijverschijnsel, omdat ze op de dag van de behandeling lang, stil op hun rug moesten blijven liggen. Gelukkig was dit als de patiënten weer mochten bewegen vaak snel weer weg of op te lossen met paracetamol. Ook werden veel mensen erg moe van de behandeling, dit bleef ongeveer 3-6 weken aanhouden en dan was het weer zoals voor de behandeling of in sommige gevallen zelfs beter. Iets meer dan 20% van de patiënten had ook (tijdelijk) last van kortademigheid, misselijkheid en buikpijn na de behandeling. Van de laesies die werden bereikt door de holmium microsferen was 54% kleiner na 3 maanden en 84% na 6 maanden. De mediane overleving van de patiënten was bijna 15 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval: 4-25 maanden). Met behulp van vragenlijsten is er aan de patiënten gevraagd hoe ze hun kwaliteit van leven beoordeelden. Hierin kwamen geen significante verschillen naar voren tussen voor en na behandeling met holmium radioembolisatie. Uit de vragenlijsten kon wel opgemaakt worden dat veel mensen een beetje pijn ervaarden vlak na de behandeling, maar dat dit in vrijwel alle gevallen heel snel weer wegtrok. Het ziet er op basis van deze resultaten naar uit dat holmium radioembolisatie veilig kan worden toegepast bij patiënten met HCC. Bovendien ervaren patiënten relatief weinig ongemak(ken) bij deze behandeling in vergelijking met bijvoorbeeld chemokuren.

Hepatobiliare scintigrafie, kortweg HBS, is een beeldvormende techniek die kan helpen bij het bepalen van de leverfunctie van een mens. De techniek wordt uitgebreid besproken in Hoofdstuk 6. Met behulp van HBS kun je zowel de functionaliteit van de hele lever (globaal) als van delen van de lever (regionaal) bepalen. Vooral in patiënten met onderliggende leverziekten is dit de meest betrouwbare methode om leverfunctie te bepalen. Hoe HBS kan helpen bij het selecteren van de ‘juiste’ patiënten voor holmium radioembolisatie wordt besproken in Hoofdstuk 7. Eerder werd er bij het selecteren van patiënten voor radioembolisatie vooral gekeken naar labwaarden en de grootte (volume) van de tumoren en het volume van het gezonde leverweefsel. Inmiddels is aangetoond dat de verandering in het volume niet altijd iets zegt over de verandering in de leverfunctie.

Figuur 3: A) een CT-scan van de lever van een patiënt met daarin 2 tumoren (rode pijltjes). B) een SPECT-CT scan van dezelfde patiënt waar de rood-oranje kleur aangeeft waar de lever nog werkt. C) een CT-scan van de lever van dezelfde patiënt ongeveer 3 maanden na behandeling. De laesies zijn kleiner geworden, maar er is vocht rondom de lever ontstaan (geen goed teken). D) een SPECT-CT scan waarop er minder geel-oranje kleur te zien is. De globale leverfunctie is afgenomen van 3.0% naar 2.4%/min/m2.

Van de 31 patiënten uit de HEPAR Primary ondergingen er 27 patiënten HBS zowel vóór als 3 maanden nà behandeling met holmium radioembolisatie. In de meeste patiënten ging de globale leverfunctie iets achteruit na behandeling (zie Figuur 3). Kijkend naar de regionale leverfunctie werd deze vooral minder in het behandelde deel van de lever, terwijl in veel gevallen de functie in het onbehandelde deel van de lever hetzelfde bleef of zelfs iets beter werd. Echter voor patiënten met levercirrose lijkt dit beter worden van het onbehandelde deel van de lever, niet mogelijk te zijn. Zij leveren dus vaak meer functionaliteit in.

De resultaten van de HEPAR Primary zijn ook gebruikt om te kijken naar de dosimetrie van holmium radioembolisatie. Dit staat beschreven in Hoofdstuk 5. Dosimetrie is de kennis omtrent het meten van de dosis. Een hogere dosis betekent dat een bepaald deel van de lever meer interne bestraling heeft gehad dan ander weefsel. Die straling drukken we uit in Gray (Gy), net zoals we afstand uitdrukken in meters (m). Artsen proberen om een zo hoog mogelijke dosis aan de tumoren te geven en een zo laag mogelijke dosis aan het gezonde leverweefsel. De verwachting is immers dat tumoren met een hoge dosis eerder weg zullen gaan dan tumoren met een lage dosis. Maar hoe hoog moet de dosis dan zijn? Op basis van de data van de HEPAR Primary patiënten lijkt het alsof een dosis van 150 Gy of hoger de kans aanzienlijk vergroot dat de tumoren kleiner worden of helemaal weggaan. Zodra er grotere aantallen patiënten zijn behandeld met deze therapie zal het mogelijk zijn om de benodigde dosis verder te verfijnen. Daarnaast moet wel in de gaten gehouden worden dat het gezonde leverweefsel een zo laag mogelijke dosis krijgt, anders is de kans op bijverschijnselen weer groter. Het belang van het delen van data met betrekking tot dosimetrie wordt nog eens benadrukt in Hoofdstuk 8.

In de toekomst zal onderzoek naar het effect van geïndividualiseerde behandeling met holmium radioembolisatie moeten uitwijzen hoe groot de toegevoegde waarde voor de patiënt is. Vooralsnog is duidelijk geworden dat holmium radioembolisatie veilig kan worden toegepast op mensen met HCC en dat de kans aanwezig is dat dit een positief effect heeft op hun prognose in de vorm van respons.