Ludo Schropp

NEDERLANDSE SAMENVATTING Introductie Thoracic outlet syndroom (TOS) wordt gekenmerkt door positionele compressie van de neurovasculaire bundel ter hoogte van de thoracic outlet. Deze bundel bestaat uit de plexus brachialis, de vena subclavia en de arteria subclavia. Afhankelijk van de aangedane structuur worden drie vormen onderscheiden: neurogeen (NTOS), veneus (VTOS) en arterieel TOS (ATOS). De compressie kan optreden in drie anatomische compartimenten: de costoclaviculaire ruimte (tussen eerste rib, sleutelbeen en de musculus scalenus anterior), de scalenusdriehoek (tussen musculus scalenus anterior, musculus scalenus medius en de eerste rib) of de retro-pectoralis minor ruimte (achter de musculus pectoralis minor). Anatomische variaties, hypertrofische spieren en benige afwijkingen, zoals een cervicale rib, kunnen deze ruimten vernauwen en bijdragen aan symptomatologie. TOS is een zeldzame aandoening die voornamelijk voorkomt bij jonge, actieve volwassenen tussen de twintig en vijftig jaar. Bij VTOS leidt herhaalde compressie van de vena subclavia in de costoclavicualire ruimte tot endotheelschade, intravasculaire fibrose, stenose en in sommige gevallen tot trombose. Klinisch manifesteert dit zich met zwelling, pijn en verkleuring van de aangedane arm. Wanneer uitsluitend positionele compressie aanwezig is, wordt gesproken van McCleery-syndroom; bij bijkomende acute trombose van Paget-Schroetter-syndroom of effort-trombose. De diagnostiek richt zich op het aantonen van zowel intravasculaire trombose als de extrinsieke compressie. De behandeling is gericht op rekanalisatie (antistolling, kathetergeleide trombolyse, venoplastiek) en thoracic outlet-decompressie (eerste ribresectie en scalenectomie), eventueel gecombineerd met veneuze reconstructie. Primaire trombose van de bovenste extremiteit (pUEDVT) betreft trombose zonder ‘secundaire’ oorzaak zoals een trombose ontstaan bij katheters, pacemakerdraden of een maligniteit. pUEDVT wordt vervolgens nog onderverdeeld in een idiopathische trombose en een trombose ontstaan door compressie bij VTOS. Door het ontbreken van goede prospectieve multidisciplinaire studies naar pEUDVT bestaan er geen uniforme diagnostische strategieën en behandelrichtlijnen. De behandeling varieert van conservatieve antistollingstherapie tot invasieve trombolyse gevolgd door chirurgische decompressie van de thoracic outlet, vaak volledig afhankelijk van lokale expertise en voorkeur van het behandelend specialisme. Er bestaan grofweg twee visies op het ontstaan en de behandeling van een pUEDVT. Allereerst de ‘interventionalistische’ visie: is er geen secundaire oorzaak voor de trombose aanwezig dan wordt de trombose beschouwd als een VTOS geassocieerde trombose en bestaat de behandeling uit snelle rekanlisatie en decompressie om de oorzaak van de trombose weg te nemen. Hier tegenover staat de ‘beschouwende’ visie waarbij een pUEDVT als idiopathische trombose wordt beschouwd en wordt behandeld middels antistolling en er alleen in de extreme gevallen wordt gezocht naar een mechanische oorzaak van de voortzetting van de trombose. Bij ATOS veroorzaakt compressie van de arteria subclavia stenose, aneurysmavorming en trombusvorming met distale embolisatie met ischemische klachten van de hand danwel arm als gevolg. Deze compressie wordt in het overgrote deel van de gevallen veroorzaakt door een anatomische variant, vaak een halsrib of gefuseerde eerste en tweede rib. De behandeling bestaat uit herstel van arteriële doorgankelijkheid middels endovasculaire en chirurgische technieken, en decompressie van de arteria subclavia door resectie van de comprimerende structuren. Van de drie sub varianten is ATOS het minst voorkomend. Het wegvallen van de arteriële pulsaties bij het aannemen van verschillende houdingen staat niet gelijk aan de diagnose ATOS, hiervoor moet daadwerkelijk een intraluminaal probleem (stenose, aneurysma, trombus) aanwezig zijn. Deel I – Evaluatie van huidige behandelstrategieën en innovatieve diagnostische technieken In hoofdstuk 2 wordt met een systematische literatuurreview onderzocht wat het optimale moment is voor thoracic outlet decompressie (TOD) na trombolyse bij VTOS geassocieerde pUEDVT. Er wordt onderscheid gemaakt tussen vroege (binnen twee weken) en uitgestelde chirurgie. Hoewel de beschikbare studies gekenmerkt worden door lage methodologische kwaliteit, kleine populaties en inconsistente definities, lijkt vroege TOD even veilig en effectief als uitgestelde chirurgie. Aangezien vroege decompressie de cascade van schade aan het vat stopt, achten wij deze behandelstrategie het meest aangewezen. Hoofdstuk 3 richt zich op arteriële en veneuze stents in de thoracic outlet, een anatomisch dynamisch gebied waar stents extra kwetsbaar zijn. In deze multicenter serie van 26 patiënten wordt een hoog percentage van falende stents gezien, vooral wanneer geen TOD is verricht (60 – 73% symptomatisch stent falen). Een aanvullende literatuurreview ondersteunt deze bevindingen, ondanks aanzienlijke methodologische beperkingen in de bestaande studies. Derhalve is de conclusie dat stentplaatsing in de thoracic outlet zou alleen in uiterste gevallen overwogen zou moeten worden waarbij adequate TOD voor stent plaatsing een voorwaarde moet zijn. In hoofdstuk 4 wordt de potentiële rol van botulinetoxine (BTX) als diagnostisch en therapeutisch middel in TOS onderzocht. Hoewel BTX-injecties in de scalenusspieren atrofie induceren en daarmee theoretisch compressievermindering kunnen geven, ontbreekt kwalitatief hoogwaardig bewijs. De geïncludeerde studies, waaronder slechts één RCT, gebruiken uiteenlopende criteria voor neurogeen TOS en rapporteren heterogene uitkomsten. In deze studies lijken sommige patiënten therapeutisch profijt te hebben van BTX, echter konden geen conclusies worden getrokken. Geen studies hebben de diagnostische waarde van BTX in NTOS onderzocht, ofwel de therapeutische en diagnostische waarde in vasculair TOS. Hoofdstuk 5 introduceert intravasculaire echografie (IVUS) als hulpmiddel bij de diagnostiek en behandeling van VTOS. In tien patiënten blijkt IVUS waardevol voor het detecteren van vernauwing, intraluminale afwijkingen (zoals trombus, trabekels en kapotte kleppen) en voor het beoordelen van de noodzaak en vervolgens adequaat positionering van stents. Hoewel IVUS kostbaar is, kan het in geselecteerde gevallen potentiële meerwaarde bieden. Belemmeringen in huidige literatuur De beschikbare pUEDVT literatuur bestaat vrijwel uitsluitend uit retrospectieve, monocenter en monodisciplinaire studies. De kwaliteit van bewijs wordt sterk beperkt door drie belangrijke factoren: Sterke selectiebias, vooral in de invasief behandelde patiënten; Een gebrek aan uniforme diagnostische criteria voor VTOS-geassocieerde UEDVT; Het ontbreken van gestandaardiseerde uitkomstmaten, met name patiënt gerapporteerde uitkomsten. Daardoor zijn bestaande cohorten heterogeen en moeilijk te vergelijken, en is er geen basis voor evidence-based richtlijnen en daarmee evidence-based behandeling van de patient. Deel II – Harmonisatie van toekomstig pUEDVT-onderzoek In het tweede deel van dit proefschrift worden drie belangrijke initiatieven beschreven, allen met het doel om de door de drie hierboven genoemde factoren die bias induceren te verminderen. In hoofdstuk 6 wordt een gestandaardiseerde methode om vasculaire compressie in de thoracic outlet te meten op dynamische CT- en MRI-scans beschreven. De intra- en interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van deze methode wordt getest in deze studie. Het meet protocol toegepast op dynamische CT blijkt hierbij betrouwbaarder dan MRI. Dit meetprotocol gecombineerd met de CT kan gebruikt worden om een cohort van pUEDVT of vasculaire TOS patienten te beschrijven en transparante inclusie en diagnostische criteria te gebruiken. Of de gemeten compressiegraad ook daadwerkelijk correleert met het ontstaan van klachten of veneuze trombose, moet nog worden onderzocht. In hoofdstuk 7 wordt het pUEDVT-specifieke onderzoeksprotocol voor het ThoRacic OutleT Syndrome (TROTS) registry geïntroduceerd. Deze multicenter, multidisciplinaire registry brengt vaatchirurgen, internisten en vasculair geneeskundigen samen en biedt de mogelijkheid om ‘real world data’ over de patiënten bij te houden om zo een representatief, prospectief cohort van pUEDVT-patiënten op te bouwen. De TROTS registry heeft als doel om een sterke basis te leggen voor toekomstig onderzoek en een platform voor het ontwikkelen van eenduidige diagnostische criteria en behandelaanbevelingen. In hoofdstuk 8 en 9 wordt een nieuwe score voor het posttrombotisch syndroom van de arm ontwikkeld: de Upper Extremity Post-Thrombotic Syndrome score (UE-PTS). Deze score, opgesteld middels een internationaal multidisciplinair expertpanel, combineert klinische symptomen, lichamelijke kenmerken en een gevalideerde functionele uitkomstmaat (DASH score). De UE-PTS is bedoeld als uniforme, reproduceerbare uitkomstmaat voor toekomstig pUEDVT onderzoek. Alvorens toegepast te kunnen worden in de klinische praktijk is validatie binnen een pUEDVT cohort nodig. CONCLUSIE De onderzoeken in dit proefschrift tonen de beperkingen van de huidige literatuur, maar bieden tegelijkertijd nieuwe inzichten en handvatten voor vooruitgang en dan met name het uniformeren en standaardiseren van pUEDVT onderzoek. Zuivere ‘unbiased’ inclusie van patiënten, geharmoniseerde reproduceerbare diagnostische criteria en het gebruik van gevalideerde uitkomstmaten zijn de essentie. De initiatieven gepresenteerd in deze thesis waaronder de TROTS registry kunnen de fundering en het netwerk bieden om toe te werken naar hooggradige kwaliteit van bewijs en evidence-based behandeling van patiënten met pUEDVT en TOS.