Jaap Van Waning

Noncompactie cardiomyopathie (NCCM), ook wel LVNC (linkerventrikel non-compactie cardiomyopathie) genoemd, is een ziekte van de hartspier. De diagnose NCCM is gebaseerd op het belangrijkste kenmerk van de ziekte, de hypertrabecularisatie van de linkerhartkamer (ventrikel). Hypertrabecularisatie zijn bijzonder grove spiervezelbundels, waartussen zich holtes vormen, die bij NCCM patiënten meer herkenbaar zijn (figuur 1). Verbeteringen van de beeldvormingstechnieken van het hart hebben ertoe geleid dat NCCM steeds vaker herkend wordt. Ook is het duidelijk geworden dat deze cardiomyopathie minder vaak voorkomt dan andere cardiomyopathieën zoals hypertrofische (HCM) en dilaterende cardiomyopathie (DCM). Opvallend is dat hypertrabecularisatie van de linkerventrikel ook kan optreden bij personen die geen cardiomyopathie hebben, bijvoorbeeld bij sporters of bij vrouwen tijdens de zwangerschap. De veronderstelling is dat in deze gevallen een cardiale overbelasting de oorzaak zou zijn.

Figure 1: Schematische weergaven van NCCM.
Een schematische weergave van het normale hart (links) en een hart met noncompaction cardiomyopathie (rechts). Het hart met noncompaction cardiomyopathie heeft hypertrabecularisatie van het hartspierweefsel van de linkerventrikel. De afbeelding is overgenomen van: https://www.cincinnatichildrens.org/service/c/cardiomyopathy/types/left-ventricular-non-compaction-cardiomyopathy.

De klinische symptomen (het fenotype) bij cardiomyopathie patiënten met NCCM kunnen van persoon tot person sterk verschillen, variërend van mild tot ernstig hartfalen (5). Erfelijkheid speelt een belangrijke rol; ongeveer één derde van de NCCM patiënten heeft een (waarschijnlijk) ziekte veroorzakende gen variant (10). Een deel van deze varianten, voornamelijk die in sarcomeer genen, komen ook vaak voor bij patiënten met HCM of DCM. In NCCM komen daarnaast ook zeldzamere genetische defecten voor die leiden tot syndromale beelden, waarbij meerdere orgaansystemen zijn aangedaan (54). In ongeveer een derde van de patiënten komt NCCM bij meerdere mensen in de familie voor (familiaire NCCM). Bij ongeveer de helft van de familiare patiënten kan een oorzakelijk gendefect worden aangetoond. In de andere helft van de patiënten, kan ondanks het familiair voorkomen van de ziekte, de genetische oorzaak niet worden aangetoond.

Het vinden van de genetische oorzaak is belangrijk voor NCCM patiënten en hun familieleden. Als een genetische oorzaak is gevonden kan met DNA-onderzoek op betrouwbare wijze worden vastgesteld welke familieleden een verhoogd risico op een cardiomyopathie hebben. Indien het genetische defect wordt geïdentificeerd in familieleden kunnen ze poliklinisch door de cardioloog worden gecontroleerd, om in een vroeg stadium symptomen van de ziekte te kunnen behandelen en eventuele ernstige complicaties te voorkomen. Indien bij een familielid van een patiënt met genetisch defect met DNA-onderzoek de erfelijke aanleg wordt uitgesloten, kan het betreffende familielid worden gerustgesteld met het feit dat er geen verhoogde kans is voor het ontwikkelen van een cardiomyopathie. Tevens is er dan geen verhoogd risico voor zijn of haar nageslacht. Echter bij ongeveer twee derde van de NCCM patiënten kan geen ziekte veroorzakende genetisch defect worden aangetoond en kan bij familieleden de ziekte niet worden aangetoond of worden uitgesloten met een DNA-onderzoek.

Ook is het voor de behandelaars en de patiënten en hun familie van belang om de kans op ernstige symptomen te weten. Om die reden was de correlatie tussen de genetische oorzaak (het genotype) en de ernst van de ziekte (het risico op levensbedreigende cardiale ritmestoornissen en hartfalen), het fenotype, de focus van dit promotieonderzoek. Inzichten in het verband tussen genotype en fenotype kunnen belangrijk zijn voor het bepalen van risico’s van symptomen en complicaties. Op die manier zou een gepersonaliseerde behandeling mogelijk zijn en de counseling van de patiënt en zijn of haar familieleden aangepast kunnen worden aan het genotype.

Hoofdstuk 1. Dit proefschrift begint met een overzicht over de genetische achtergrond van NCCM, en hoe genetische onderzoek en familieonderzoek van NCCM verloopt. Dit hoofdstuk kan worden beschouwd als een leidraad voor klinisch genetici en cardiologen. In ten minste de helft van de patiënten met NCCM speelt erfelijkheid een belangrijke rol. Bij erfelijke NCCM is net als bij andere erfelijke cardiomyopathieën tijdige herkenning en behandeling van risicogroepen belangrijk. De genetische oorzaken voor NCCM worden besproken, zoals de cardiomyopathie-genen, andere – meer zeldzame- genetische oorzaken, en structurele chromosoom defecten, evenals de nieuwe DNA-analyse technieken en de interpretatie van de resultaten van DNA-diagnostiek. Ook is er aandacht voor de overervingspatronen en het informeren van familieleden. Dit hoofdstuk geeft het belang van het genetisch counselen van NCCM-patiënten en hun familieleden weer.

Hoofdstuk 2. Dit hoofdstuk beschrijft de grootste NCCM studie wereldwijd tot op heden. Dit onderzoek had ten doel te onderzoeken wat de relatie is tussen de genetische achtergrond van NCCM en de ernst van de symptomen in de NCCM patiënten. Hiermee wilden we bekijken of genetische achtergrond kon worden gebruikt voor het bepalen van de prognose van verschillende patiënten. Een retrospectief multi-centeronderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met de vier belangrijkste cardiogenetica centra in Nederland (Erasmus Medisch Centrum, Universitair Medisch Centrum Groningen, Universitair Medisch Centrum Utrecht en Amsterdam universitair Medische Centra, locatie AMC) om correlaties tussen erfelijke oorzaken, klinische kenmerken en complicaties vast te kunnen stellen. Deze studie populatie bestond uit 327 kinderen en volwassenen met NCCM, die geen familie van elkaar waren. We observeerden dat er verschillen in genetische oorzaken waren tussen kinderen en volwassenen. Kinderen hadden vaker complexe genetische oorzaken met aangeboren hartafwijkingen, terwijl volwassenen NCCM patiënten vooral aminozuur veranderingen (missense-mutaties) in sarcomeer genen hadden. NCCM was erfelijk in de helft van de gevallen; bij 32% werd een mutatie gevonden en bij 16% was er sprake van meerdere patiënten in de familie (familiare cardiomyopathie). In de laatste groep konden we ondanks het feit dat meerdere mensen NCCM hadden geen mutatie identificeren. Het meest voorkomend waren mutaties in MYH7, MYBPCP en TTN (71%). Mutaties kwamen vaker voor bij kinderen en werden geassocieerd met ernstige cardiale complicaties. Volwassen patiënten hadden vaker sporadische NCCM, dat wil zeggen dat zij geen mutatie hadden of familiaire cardiomyopathie. Bij sporadische NCCM kwam vaker hypertensie (hoge bloeddruk) en linker bundeltakblok (ritmestoornis) voor. In patiënten met een erfelijke vorm van NCCM was er een verhoogd risico op een verminderde hartfunctie door een linker ventriculaire systolische dysfunctie (minder bloed wordt weg gepompt door de linkerhartkamer), met het hoogste risico voor patiënten met meerdere mutaties of TTN-mutaties. Kinderen waarbij een genetische oorzaak werd gevonden hadden een hoger risico op ernstige cardiale complicaties. Bij volwassenen was het risico op ernstige cardiale complicaties gerelateerd aan linkerventrikel systolische dysfunctie bij mutatiedragers, maar niet bij sporadische patiënten. Patiënten met MYH7-mutaties hadden een laag risico op complicaties. Deze resultaten benadrukken dat voor het voorspellen van het risico op complicaties het nuttig is een onderscheid te kunnen maken tussen erfelijke en niet-erfelijke NCCM, en dat zo een genetische stratificatie een belangrijke rol kan gaan spelen in de klinische zorg van de patiënt. Deze verschillen tussen sporadische en genetische patiënten lieten ook zien dat het NCCM-fenotype waarschijnlijk het verschil in symptomen (de morfologische expressie) is van verschillende factoren (pathofysiologische mechanismen). Deze studie benadrukte het klinische belang van genetische onderzoek bij NCCM patiënten.

Hoofdstuk 3. Het derde hoofdstuk van dit proefschrift richtte zich op het bepalen van het risico voor de familieleden van NCCM patiënten. Het doel was om te kijken of de prognose en ernst van cardiomyopathie bij familieleden van NCCM-patiënten kon worden voorspeld. Ook waren we geïnteresseerd of specifieke NCCM-fenotypes: NCCM met DCM, NCCM met HCM en geïsoleerde NCCM (zonder HCM of DCM, zie figuur 1), altijd samengaat in families. Ook bekeken we of deze specifieke NCCM-fenotypes gekoppeld waren aan bepaalde genetische defecten en cardiologische complicaties voorspelde. Dit deden we met behulp van de gegevens van cardiale- en genetische- familiescreening van 114 NCCM-indexpatiënten uit het Erasmus Medisch Centrum. Uit cardiologische familiescreening bleek dat 23% van de 472 gescreende familieleden een cardiomyopathie hadden. In ongeveer de helft van de families waren er aangedane familieleden (familieleden met een cardiomyopathie). De aangedane familieleden werden voornamelijk geïdentificeerd in families waarin de erfelijke oorzaak bekend was. Opvallend was dat een derde van de familieleden, die drager waren van de familiaire mutatie, (nog) geen cardiomyopathie (non-penetrantie) had. Dit is belangrijke informatie voor het counselen van familieleden. De familieleden bij wie de diagnose NCCM werd gesteld, hadden minder kans op ventriculaire systolische dysfunctie of ernstige cardiale complicaties dan de index-patiënten. Van alle NCCM-patiënten had 56% NCCM met DCM. Dit fenotype was geassocieerd met linkerventrikel systolische dysfunctie, mutaties in de staart van MYH7 en slechts 38% was asymptomatisch. Geïsoleerde NCCM (43%) werd geassocieerd met een milder beloop van de ziekte, met mutaties in de kop van MYH7 en 42% was asymptomatisch. NCCM met HCM was geassocieerd met MYBPCP-mutaties. Familiaire segregatie van verschillende NCCM-fenotypes werd waargenomen bij 47% van de aangedane familieleden; 55% had geïsoleerde NCCM, 34% NCCM met DCM en 33% NCCM en HCM. Zesendertig familieleden uit 24 families hadden HCM of DCM zonder hypertrabecularisatie. De conclusie was dat het NCCM-fenotype en het daar bijhorende risico voor familieleden kon worden voorspeld door het fenotype en het genotype van de index-patiënt. Deze inzichten kunnen belangrijk zijn voor het inschatten van risico’s voor patiënten en familieleden.

Hoofdstuk 4. In dit hoofdstuk hebben we onderzocht of cardiale magnetic resonance imaging (CMR) kan helpen bij het voorspellen of een NCCM-patiënt een mutatie heeft, d.w.z. dat er bij DNA-onderzoek een (waarschijnlijk) pathogene variant wordt ontdekt, zoals bij ongeveer een derde van de NCCM-patiënten. Aangezien NCCM vaak wordt gediagnosticeerd via CMR, waren we geïnteresseerd of aan de hand van de CMR-beelden kon worden voorspeld of een NCCM patiënt een genetisch defect had. Hiervoor hebben we 62 NCCM-patiënten onderzocht die tussen 2005 en 2017 werden verwezen voor CMR en ook een genetisch onderzoek hebben gehad in het Erasmus Medisch Centrum. Van deze NCCM patiënten had 53% een mutatie. Alle patiënten werden beoordeeld volgens een aantal bekende diagnostische CMR-criteria beoordeeld; de Petersen (korte en lange as), Stacey, Jacquier, Captur en Choi criteria. De correlatie tussen verschillende diagnostische CMR-criteria varieerde van matig tot zeer sterk. Gemiddeld voldeden de NCCM-patiënten aan vier van de verschillende diagnostische criteria. Genetische patiënten voldeden gemiddeld aan meer diagnostische criteria dan patiënten zonder een mutatie. Positieve voorspellers voor een genetisch defect waren: familiare cardiomyopathie, trabekel massa en het voldoen aan Petersen-criteria in ≥2 van de 3 lange-as beelden. Een linker bundeltakblok en hypertensie waren negatieve voorspellers. De conclusie was dat CMR-criteria samen met andere cardiale kenmerk kunnen helpen met het voorspellen of een patiënt een genetisch defect heeft. Op deze manier kunnen cardiologen op grond van de CMR-resultaten een indruk krijgen welke patiënten en familieleden met voorrang geïnformeerd moeten worden over de erfelijkheid en voor welke patiënten genetische diagnostiek van NCCM het belangrijkste is.

Hoofdstuk 5. Aangezien NCCM een relatief zeldzame genetische cardiomyopathie is, zijn er weinig onderzoeken groot genoeg om met voldoende statistische power een verband tussen genetische defecten en de klinische kenmerken vast te kunnen stellen. Door het uitvoeren van een systematische review van de literatuur, waarbij NCCM-patiënten met zowel genotype als fenotypes werden geselecteerd, konden we de resultaten van kleinere studies combineren en analyseren. Met deze data konden we het genetische spectrum van NCCM bepalen. Ook bekeken we of de genetische oorzaak bijdraagt aan de risico voorspelling op ernstige cardiale complicaties in NCCM. Het literatuuronderzoek naar patiënten met de diagnose NCCM leverde 1978 wetenschappelijke publicaties op. Na het verwijderen van duplicaten uit de verschillende zoekopdrachten bleven 990 artikelen over, waarvan 172 voldeden aan onze inclusiecriteria. De klinische en genetische gegevens van 561 patiënten konden op deze manier worden geïncludeerd. In totaal waren er 244 (43%) kinderen, die vaak een aangeboren hartaandoeningen hadden en ook een verhoogd risico op cardiale complicaties bleken te hebben in vergelijking met volwassen patiënten. Kinderen hadden vaker een mutatie in een gen dat op het X-chromosoom ligt, een mitochondrieel defect of een chromosoomafwijking. Bij volwassen NCCM-patiënten waren de belangrijkste oorzaken aminozuur veranderingen (missense-mutaties) in sarcomeer genen, waarvan bij 48% het MYH7-gen betrokken was. Patiënten met MYH7- en ACTCN-mutaties hadden een lager risico op ernstige cardiale complicaties dan die met MYBPCP- en TTN-mutaties. In deze studie kwam het NCCM/DCM-fenotype het meest voor en dit fenotype werd geassocieerd met een verhoogd risico op cardiale complicaties en een hoog risico op systolische disfunctie van de linkerventrikel. De literatuurstudie bevestigde derhalve dat genetische oorzaken gerelateerd waren aan leeftijd bij presentatie, prevalentie van aangeboren hartafwijkingen en cardiale complicaties zoals wij hebben beschreven in hoofdstuk 2. Deze observaties benadrukten dan ook de conclusies uit hoofdstuk 2, dat DNA-diagnostiek voor NCCM patiënten van belang is voor risico predictie en counseling.

Hoofdstuk 6. In hoofdstuk zes presenteren we een nieuw NCCM-gen in twee families. In bijna de helft van de families met familiare NCCM wordt geen oorzaak gevonden bij reguliere DNA-diagnostiek. In twee van dit soort families werd ‘whole exome sequencing’ verricht om alsnog de oorzaak te vinden. Eén van deze families was bekend in het Erasmus Medisch Centrum en de ander in het Universitair Medisch Centrum Groningen. In deze twee families segregeerden varianten in het filamine C-gen (FLNC) met het NCCM-fenotype. In beide families kwamen patiënten voor met coarctatio van de aorta (aangeboren vernauwing in de aorta) of een afwijking aan de mitralisklep (de hartklep tussen linkerboezem en linkerkamer). Ziekteverwekkende varianten in FLNC werden eerder ontdekt bij patiënten met HCM of DCM en ook in patiënten met skeletspierziekte. Op basis van deze resultaten presenteren we FLNC als een nieuw NCCM-gen. Hiermee werd het spectrum van mogelijke genetische oorzaken voor NCCM nog verder uitgebreid, waardoor mogelijk in de toekomst in meer patiënten de genetische oorzaak kan worden geïdentificeerd.

Conclusie

Het is van belang voor patiënten met NCCM en hun familieleden om een onderscheid te kunnen maken tussen patiënten met een hoog genetisch risico op NCCM en die met een laag genetisch risico. Het genetische risico kan worden ingeschat met behulp van DNA-onderzoek, familiegeschiedenis en klinische kenmerken en cardiale magnetic resonance imaging. De uitslag van het DNA-onderzoek kan ook gebruikt worden om NCCM-fenotypes te voorspellen binnen families en geeft een beeld van de kans op ernstige complicaties. We hopen dat vooral de patiënten en de families van de patiënten van de resultaten van dit onderzoek profijt zullen hebben. We hopen dat deze informatie toegepast zal worden in de dagelijkse praktijk en mede aanleiding zijn tot en bijdragen aan het tot stand komen van nieuwe diagnostische criteria en leidraden voor diagnostiek en behandeling.