Hugo Aben

Een herseninfarct is een van de meest voorkomende oorzaken van overlijden en langdurige handicap. In Nederland zijn er dagelijks ongeveer 100 nieuwe patiënten met een herseninfarct. Door groei van de bevolking en doordat de levensverwachting stijgt, zal dit aantal de komende jaren verder toenemen. Naast de fysieke gevolgen, ervaren de meeste patiënten (naar schatting 75%) ook stoornissen in de informatieverwerking: cognitieve stoornissen. Deze cognitieve stoornissen zijn geassocieerd met verminderde kwaliteit van leven en leiden tot slechter fysiek en sociaal functioneren.

Gelukkig herstellen cognitieve stoornissen bij ongeveer de helft van de patiënten met een herseninfarct spontaan over de tijd. Bij de overige patiënten blijven deze echter (gedeeltelijk) bestaan of kunnen ze zelfs verslechteren. Bij wie herstel op zal treden en bij wie niet blijkt erg lastig te voorspellen. Bij een betere voorspelling zouden we patiënten en hun naasten beter kunnen voorlichten over de vooruitzichten en wellicht zouden beter haalbare revalidatiedoelen kunnen worden bepaald.

Vroeger dacht men dat bepaalde functies op bepaalde plaatsen in de hersenen waren gelokaliseerd. Tegenwoordig denken we dat de diverse functies worden geregeld vanuit netwerken van structuren binnen de hersenen: hersennetwerken. Hersennetwerken kunnen in kaart worden gebracht door te kijken naar de samenhang tussen verschillende hersenfuncties, maar ook door te kijken naar hoe de structurele verbindingen lopen tussen hersengebieden. De hersenfuncties kunnen bijvoorbeeld in kaart worden gebracht met een hersenfilmpje (EEG) of met bepaalde MRI technieken (functionele MRI: fMRI). Een structureel hersennetwerk kan met behulp van weer andere MRI technieken in kaart worden gebracht, waarbij diffusie gewogen MRI (DWI) het meest gebruikt wordt.

Netwerken kunnen op zijn eenvoudigst weergegeven worden als punten en lijnen tussen die punten (figuur 1). In dit geval stellen de punten hersengebieden voor en de lijnen de verbindingen tussen die hersengebieden. Je kunt op basis van deze figuren al zien dat sommige punten belangrijker zijn voor het netwerk dan andere punten. Deze belangrijke punten worden ook wel hubs genoemd. Je kunt ook kijken hoe veel stappen het kost om van een willekeurig punt in het netwerk naar een willekeurig ander punt te komen in het netwerk. Hoe minder stappen het kost om van A naar B te komen, hoe efficiënter het netwerk. Zo zijn er nog vele eigenschappen van netwerken, welke kunnen worden beschreven met behulp van getallen, zogenaamde netwerkmaten. Een netwerkmaat die al veel werd gebruikt in eerder onderzoek is de efficiëntie van het globale hersennetwerk. Zo werd bij patiënten met onder andere een herseninfarct al vastgesteld dat de efficiëntie van het globale hersennetwerk geassocieerd is met cognitieve stoornissen na enkele maanden en ook met cognitieve achteruitgang over de tijd.

Figure 1: In dit figuur wordt een voorbeeld gegeven van een netwerk. Een punt met veel verbindingen naar andere punten in het netwerk wordt ook wel een hub genoemd. Ook wordt er een kortste pad weergegeven dat kan worden afgelegd van een willekeurig punt naar een willekeurig ander punt. Niet geheel toevallig loopt dit kortste pad vaak via hubs.

Op basis van de eerdere literatuur, hypothetiseerden wij dat netwerkmaten iets zouden kunnen zeggen over de weerbaarheid van de hersenen. Oftewel, een patiënt met een weerbaar hersennetwerk heeft een grotere potentie te herstellen, dan een patiënt met een minder weerbaar hersennetwerk. In dit proefschrift is daarbij het overkoepelende doel om te onderzoeken of hersennetwerkmaten direct kunnen worden geïmplementeerd in de dagelijkse praktijk om betekenisvolle voorspellingen te doen van cognitief herstel na een herseninfarct. Meer specifiek onderzochten we of deze netwerkmaten, verkregen vanuit een structureel hersennetwerk, cognitief herstel 1 jaar na een herseninfarct kunnen voorspellen. Dit hebben wij onderzocht in de PROCRAS studie, waarvan het protocol in hoofdstuk 2 is beschreven.

In de zoektocht naar een betere manier om cognitief herstel na een herseninfarct te voorspellen, bespreken we in hoofdstuk 3 de ontwikkeling van een nieuwe score, de ‘lesion impact score’. De achterliggende gedachte is dat de mate waarin een herseninfarct de hubs binnen het hersennetwerk beschadigt een essentiële rol speelt wanneer het gaat om cognitief functioneren. Eerst ontwikkelden wij een hersennetwerkkaart op basis van de hersennetwerken van gezonde controles. Vervolgens hebben we voor elk van de patiënten bekeken waar dit infarct precies was gelokaliseerd in deze standaard hersennetwerkkaart. Vervolgens vermenigvuldigden we de grootte van het herseninfarct met een getal dat aangaf hoe belangrijk het beschadigde hersengebied was voor het hersennetwerk (de Hub-score). De uitkomst noemden we de ‘lesion impact score’, omdat we hiermee de impact van het infarct op het netwerk wilden weergeven. Allereerst vonden we dat naar mate de lesion impact score groter was, en het herseninfarct dus een grotere impact had op het hersennetwerk, de efficiëntie van het globale hersennetwerk van de patiënten kleiner was. Vervolgens vonden we dat hoe groter de lesion impact score was, hoe kleiner de kans was voor patiënten om cognitief herstel te vertonen. Hiervoor gebruik ik graag een metafoor, waarbij de hersenen kunnen worden gezien als een treinnetwerk, bestaande uit stations (hersengebieden) en verbindingen tussen die stations (het spoor). Wanneer een herseninfarct in Utrecht centraal is gelokaliseerd (een hersengebied met een hoge hubwaarde), heeft dit een grotere impact op de loop der treinen in Nederland (potentie van een patiënt om cognitief te herstellen), dan wanneer een herseninfarct in Lunteren is gelokaliseerd (een hersengebied met een lage hubwaarde). In dit hoofdstuk bleek dus dat niet alleen de grootte van het infarct van belang is als het gaat om de kans een goed cognitief herstel te vertonen, maar ook de locatie van het infarct binnen het hersennetwerk.

In hoofdstuk 4 onderzochten we of de efficiëntie van het hersennetwerk een aanvullende voorspellende waarde had in het voorspellen van cognitief herstel na een herseninfarct. Er bleek wel een duidelijk verband te bestaan tussen efficiëntie van het hersennetwerk en cognitief herstel. Helaas bleek echter de voorspelling niet beter dan met behulp van reeds bekende voorspellers mogelijk is. Zo bleek al sprake van een redelijke voorspelling van het cognitief herstel met behulp van het opleidingsniveau en de infarctgrootte. Wanneer de efficiëntie van het globale hersennetwerk werd toegevoegd als voorspeller, bleek dit geen toegevoegde waarde te hebben in de betrouwbaarheid van de voorspellingen. In dit hoofdstuk wordt duidelijk dat cognitief herstel na een herseninfarct zich lastig laat voorspellen. Dit blijkt doordat veel van de onderzochte voorspellers geen verband hadden met cognitief herstel. Ook blijkt dit doordat de nauwkeurigheid van voorspellingen zelfs door het beste model beperkt was. We concluderen in dit hoofdstuk dat hersennetwerkmaten veelbelovend zijn. Zoals al in hoofdstuk 3 werd beschreven, is er bij een combinatie van hersennetwerkmaten met andere maten (multimodale maten) wel een verband met cognitief herstel te vinden. De waarde van de lesion impact score zal dan ook in vervolgonderzoek in een grotere groep worden onderzocht.

Terwijl het PROCRAS onderzoek in volle gang was, viel het ons op dat een substantieel aantal deelnemers geen zichtbaar herseninfarct had op de MRI scan, terwijl alle deelnemers wel de diagnose herseninfarct hadden gekregen. In hoofdstuk 5 beschrijven we dat maar liefst 1 op de 4 patiënten een zogenaamd MRI-negatief herseninfarct heeft. In eerste instantie roept dit uiteraard de vraag op of deze patiënten wel een herseninfarct hebben gehad? Om die reden hebben we 3 verschillende ervaren neurologen onafhankelijk van elkaar laten beoordelen hoe waarschijnlijk zij de diagnose herseninfarct vonden op basis van de informatie die de onderzoekers hadden op het moment dat de patiënt met de studie mee ging doen. Zij wisten hierbij niet wat de uitkomst was van de MRI scan die voor het onderzoek werd gemaakt. Hieruit bleek dat 6 op de 10 patiënten met een MRI-negatief herseninfarct een waarschijnlijke klinische diagnose had. Opvallend was dat patiënten met een MRI-negatief herseninfarct weinig verschilden van patiënten die wel een zichtbaar infarct op de MRI scan hadden. Omdat uit eerder onderzoek blijkt dat patiënten met een MRI-negatief herseninfarct ook een soortgelijke prognose hebben als patiënten met een zichtbaar infarct op de MRI scan, stel ik voor dat patiënten met een MRI-negatief herseninfarct ook op dezelfde manier worden behandeld. Dit voorstel kan directe consequenties hebben voor de dagelijkse praktijk, waar de MRI vaak wordt gebruikt om een diagnose herseninfarct aan te tonen of uit te sluiten.

De cognitieve functies kunnen onderverdeeld worden in verschillende domeinen. Het meest bekende domein is het geheugen, maar daarnaast kennen we onder andere de domeinen aandacht en verwerkingssnelheid, ruimtelijk inzicht en executieve functies. Dit laatste domein behelst onder andere het plannen, het uitvoeren van dubbeltaken en het hebben van overzicht. Naast deze traditionele cognitieve domeinen is er ook een domein dat pas recent ook formeel als zodanig wordt erkend: sociale cognitie. Dit domein behelst alle psychologische processen waarmee iemand sociale informatie waarneemt, verwerkt, interpreteert en erop reageert. Eerder onderzoek toonde al aan dat patiënten met een herseninfarct ook stoornissen in sociale cognitie vertonen en deze stoornissen zijn op hun beurt geassocieerd met een slechtere kwaliteit van leven en deelname aan het sociale leven. Sociale cognitie is weer onder te verdelen in subdomeinen, waarvan emotieherkenning er één is. In hoofdstuk 6 is een patiënt beschreven die moeite had emoties te herkennen nadat hij een infarct had in de linker hersenhelft. In eerdere literatuur is terug te vinden dat vooral de rechter hemisfeer belangrijk is voor het herkennen van emoties. Uit een van eerdere literatuur wordt in hoofdstuk 6 duidelijk dat men emoties herkent middels een netwerk van met elkaar verbonden hersenstructuren in beide hersenhelften. Het is dan ook niet verwonderlijk dat een herseninfarct ergens in dit netwerk kan leiden tot een gestoorde emotieherkenning. In hoofdstuk 7 wordt vervolgens beschreven dat maar liefst 1 op de 3 patiënten een gestoorde emotieherkenning heeft na een herseninfarct. Stoornissen in emotieherkenning worden vaak niet opgemerkt door clinici of patiënten zelf. Daarnaast rapporteren naasten het vaak niet uit zichzelf. Dit maakt het extra uitdagend om stoornissen in emotieherkenning te herkennen in de dagelijkse praktijk. Het is daarom belangrijk dat clinici hiervoor aandacht hebben door routinematig patiënten en hun naasten gericht te vragen naar veranderingen in sociaal gedrag of empathie. Bij verdenking op een dergelijke stoornis kunnen patiënten worden doorverwezen naar een neuropsycholoog voor verdere diagnostiek en eventuele behandeling.

Het overkoepelende doel van dit proefschrift was om te onderzoeken of hersennetwerkmaten direct kunnen worden geïmplementeerd in de dagelijkse praktijk om betekenisvolle voorspellingen te doen van cognitief herstel na een herseninfarct. In deze vraag zijn er twee subvragen te onderscheiden:

1. Kunnen hersennetwerkmaten worden geïmplementeerd in de dagelijkse praktijk?
2. Kunnen hersennetwerkmaten betekenisvolle voorspellingen doen van cognitief herstel na een herseninfarct?

Voor wat betreft implementatie, deden de patiënten graag mee aan het onderzoek, zoals ook blijkt uit het grote percentage deelnemers dat de hele studie heeft doorlopen. De MRI scan bleek ook zeker geen horde, waarbij vele deelnemers het juist zelfs fijn vonden, omdat de MRI scan hen extra inzicht gaf over wat hen was overkomen. Ook logistiek waren er geen grote problemen om het neuropsychologisch onderzoek en de MRI scan binnen enkele weken na het herseninfarct te organiseren. Hoewel de dagelijkse praktijk er dus klaar voor lijkt te zijn, zijn er echter nog andere hordes die moet worden genomen. Zoals eerder besproken is het tot dusver nog niet gelukt een betrouwbaar model te ontwikkelen dat nauwkeurige voorspellingen kan doen van cognitief herstel na een herseninfarct. Naast het ontwikkelen van een betrouwbaar model, is het ook van belang dat de verwerkingsduur korter wordt van de stappen die moeten worden genomen om van een MRI scan op hersennetwerkmaten te komen. Zo zou het erg zinvol kunnen zijn als er betrouwbare methodes worden ontwikkeld die arbeidsintensieve technieken automatiseren, zoals het verwerken van DWI en het ‘uittekenen’ (segmenteren) van herseninfarcten. Pas dan zal de stap naar de dagelijkse praktijk écht gemaakt kunnen worden. Zo zal bijvoorbeeld voor de lesion impact score (hoofdstuk 3) worden onderzocht of het ook in een grotere groep patiënten uit verschillende landen voorspellingen kan doen van cognitief functioneren na een herseninfarct. Hierbij is een extra doel om een programma te ontwikkelen dat automatisch de score berekent wanneer de gesegmenteerde herseninfarcten worden ingevoerd.