Gilles Van Tienderen

Primaire leverkanker, voornamelijk bestaande uit hepatocellulair carcinoom (HCC) en cholangiocarcinoom (CCA), is een heterogene maligniteit met een sombere prognose, resulterend in de op twee na dodelijkste vorm van kanker wereldwijd. Het wordt gekenmerkt door unieke histologische aspecten, diagnose in een laat stadium, variaties in genetische mutaties en heterogeniteit in biologie en etiologie. Behandelingsopties zijn beperkt, chirurgische interventie is de enige curatieve optie, en niet beschikbaar voor de meerberheid van de patiënten die in een vergevorderd stadium worden gediagnosticeerd. Belangrijke bijdragende factoren aan de complexiteit en beperkte behandelingsopties zijn de interacties tussen primaire tumorcellen, tumor-geassocieerde stromale en immuuncellen, en de extracellulaire matrix (ECM). ECM ontregeling speelt een prominente rol bij de initiatie en progressie van leverkanker. HCC ontwikkelt zich vaak in reeds beschadigde omgevingen met grote gebieden van ontsteking en fibrose, terwijl CCA wordt gekenmerkt door significante desmoplasie, een uitgebreide groei van bindweefsel rond de tumor. Geavanceerde in vitro tumormodellen kunnen worden ingezet om verschillende aspecten van leverkanker goed na te bootsen en daardoor meer inzicht te krijgen in de biologie van leverkanker. Het doel van dit proefschrift is daarom om in vitro leverkankermodellen te creëren gebruikmakend van organoïde technologie en decellularisatie. Deze modellen kunnen nieuwe inzichten in de biologie van leverkanker mogelijk maken en kunnen als platform dienen voor het screenen van medicijnen. Om primaire epitheliale leverkankercellen te modelleren, wordt in deel I organoïde technologie gebruikt. Om de rol van ECM in leverkanker te bestuderen wordt decellularisatie van tumorweefsel, aangrenzend leverweefsel en metastatische organen (d.w.z. long en lymfeklier) beschreven, gekarakteriseerd en gecombineerd met organoïde technologie om geavanceerde modellen voor leverkanker te creëren in deel II van dit proefschrift.

Hoofdstuk 1 geeft een korte inleiding over de concepten leverkanker, cellulaire heterogeniteit, decellularisatie en organoïde technologie. Het verklaart ook de hoofdgedachte achter het werk dat in dit proefschrift wordt gepresenteerd. In hoofdstuk 2 wordt een grondige analyse van organoïdetechnologie gedaan en een vergelijking gemaakt met andere in vitro celkweeksystemen die worden gebruikt voor het modelleren van leverkanker. Betrouwbare initiatie van leverkanker organoïden is cruciaal voor het bevorderen van translationele toepassingen, zoals gepersonaliseerde geneeskunde. Om deze reden beschrijven we in hoofdstuk 3 een multi-center analyse over leverkanker organoïde initiatie. Hieruit blijkt een globale initiatie-efficiëntie van 28,2% (19,3% voor hepatocellulaire carcinoom-organoïden (HCCO) en 36% voor cholangiocarcinoom-organoïden (CCAO)). Daarnaast worden mogelijke oplossingen en toekomstperspectieven voor het verbeteren van leverkanker organoïden initiatie gepresenteerd.