Floris Kranenburg

PREDICTING ORGAN FUNCTIONING WITH AND WITHOUT BLOOD TRANSFUSION IN CRITICALLY ILL PATIENTS WITH ANEMIA

Floris J Kranenburg
Sesmu M Arbous
Camila Caram-Deelder
Hein Putter
Saskia le Cessie
Johanna G van der Bom

Transfusion. 2022; 62(8): 1527-1536.

INLEIDING

Anemie, ook wel bloedarmoede, komt vaak voor bij patiënten op de intensive care (IC). Anemie wordt door de World Health Organization (WHO) gedefinieerd als een hemoglobineconcentratie < 8,1 mmol/L (13 g/dL) bij mannen en < 7,5 mmol/L (12 g/dL) bij vrouwen. Bij ongeveer 44% tot 58% van de IC-patiënten zakt de hemoglobineconcentratie tijdens de opname zelfs onder de 5,6 mmol/L (9 g/dL). De oorzaak van anemie bij deze patiëntengroep is multifactorieel. Erytrocytentransfusie, verder aangeduid als bloedtransfusie, is de hoeksteen van de behandeling van normovolemische anemie bij IC-patiënten. Het leidt namelijk tot een snelle stijging van de hemoglobineconcentratie. Naar schatting krijgt 26-40% van de patiënten op de IC één of meerdere bloedtransfusies. In 1942 werd voor het eerst gesproken over een transfusietrigger in de medische literatuur; ook wel transfusiedrempel genoemd. Dit is de hemoglobineconcentratie waarbij bloedtransfusie nodig geacht wordt. Voortschrijdend inzicht, zowel over de nadelige gevolgen als over de beperkte effectiviteit van bloedtransfusie, heeft in de laatste twintig jaar geleid tot een steeds verdere daling van de transfusietrigger. Hierbij speelden de zogenaamde ‘trigger trials’ een belangrijke rol. De eerste ‘trigger trial’, een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT), de TRICC trial, randomiseerde patiënten naar twee transfusiestrategieën: 1) restrictieve transfusiestrategie (transfusietrigger van 4,4 mmol/L), 2) liberale transfusiestrategie (transfusietrigger van 6,3 mmol/L). In deze studie werd geen verschil in 30-dagensterfte gevonden tussen beide groepen. Na de TRICC trial volgden meerdere RCT’s waarbij het effect van twee verschillende transfusietriggers in specifieke patiëntengroepen werd onderzocht. Op enkele RCT’s na, werd ook in deze studies voor de klinische uitkomstmaten mortaliteit, infecties, en myocardinfarct, geen verschil gevonden tussen een restrictieve transfusiestrategie en een liberale transfusiestrategie. Op basis van die resultaten concludeerde men, terecht, dat het merendeel van de IC-patiënten niet profiteert van bloedtransfusie bij een Hb-waarde van 4,4 mmol/L (7 g/dL) of hoger. Toepassing van deze restrictieve transfusietrigger bespaart bloed. Ook leidt het tot een verminderde blootstelling aan bloed, en dus minder bloedtransfusiegerelateerde complicaties. Echter valt te betwijfelen of een restrictief transfusiebeleid het beste is voor alle IC-patiënten. Met bloedtransfusie beogen wij de aanvoer van zuurstof naar de perifere weefsels te verbeteren om hypoxische schade te voorkomen. Hypoxische schade treedt op wanneer het zuurstofaanbod niet toereikend is voor het zuurstofverbruik van de perifere weefsels. Afgezien van anemie, waarbij de zuurstoftransportcapaciteit verminderd is, dragen vele andere factoren bij aan de balans tussen zuurstofaanbod en -verbruik. Het effect van bloedtransfusie bij patiënten met normovolemische anemie zal dan ook afhangen van al deze factoren. Derhalve is het waarschijnlijk te simpel om transfusiebeslissingen te nemen aan de hand van alleen hemoglobineconcentraties. De vraag is hoe beter onderscheid gemaakt kan worden tussen patiënten die baat hebben bij bloedtransfusie en patiënten waarbij bloedtransfusie niet zinvol is. Dit proefschrift omvat studies naar de praktijkvariatie, de klinische determinanten van bloedtransfusie en een schatting van het effect van bloedtransfusies in subgroepen van IC-patiënten. Dit met het doel om te komen tot een meer gepersonaliseerde behandeling van IC-patiënten met normovolemische anemie. Hoofdstuk 1 en 2 geven een algemene inleiding van dit proefschrift. We beschrijven kort de complexe fysiologie van het zuurstoftransport en de rol van het hemoglobine, de epidemiologie en etiologie van anemie bij IC-patiënten, en de wetenschappelijke basis voor de huidige bloedtransfusiepraktijk. Ook worden kanttekeningen gezet bij de onderzoeksresultaten van de ‘trigger trials’. Met deze kanttekeningen wordt de strikte toepassing van een restrictieve trigger van 4,4 mmol/L (7 g/dL) for elke IC-patiënt in twijfel getrokken. Zo was mogelijk sprake van selectieve inclusie van patiënten en performance bias ten gevolge van de ongeblindeerde studieopzet. Ook komt het strikt navolgen van transfusiestrategieën niet overeen met de huidige klinische praktijk. Daarnaast geven de onderzoeksresultaten een gemiddeld effect over een heterogene groep IC-patiënten. Waarschijnlijk verschilt het effect van transfusiestrategieën tussen subgroepen IC-patiënten. PRAKTIJKVARIATIE EN DETERMINANTEN VAN BLOEDTRANSFUSIE In hoofdstuk 3 en 4 worden twee vragenlijstonderzoeken beschreven, een nationaal en een internationaal vragenlijstonderzoek. In beide onderzoeken wordt aan de hand van klinische vignetten gekeken naar de mate van variatie tussen intensivisten in hun transfusiebeleid. Ook werd gevraagd welke klinische kenmerken de belangrijkste rol spelen bij hun transfusiebeslissing. Uit beide onderzoeken blijkt dat er significante variatie bestaat tussen intensivisten wat betreft het besluit om wel of geen bloed te geven. Hierbij moet opgemerkt worden dat het besluit bij een fictieve patiënt anders kan zijn in de werkelijke praktijk. De belangrijkste determinant in de transfusiebeslissing bleek de hemoglobineconcentratie. Andere factoren die vaker werden gekozen waren de opnamediagnose en de hemodynamische parameters. Deze studies hebben bovendien laten zien dat de resultaten van de trigger trials (gebruik van restrictieve transfusietrigger) niet strikt worden toegepast door intensivisten. Hoofdstuk 5 beschrijft een datagedreven methode om determinanten van bloedtransfusie te identificeren. In plaats van het te vragen aan de intensivisten, werd in deze studie gekeken naar verschillen tussen beslismomenten die resulteerden in bloedtransfusie en beslismomenten waarbij geen bloedtransfusie werd gegeven. Hiervoor werd gebruikt gemaakt van de beschikbare opgeslagen informatie van patiënten die opgenomen zijn geweest op de Intensive Care van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Elke meting van de hemoglobineconcentratie met een waarde tussen de 3,7 mmol/L (6 g/dL) en 6,2 mmol/L (10 g/dL) werd bestempeld als een beslismoment. Op het tijdstip van de hemoglobine meting werd informatie van andere klinische parameters verzameld van de desbetreffende patiënt. Deze klinische parameters werden ingedeeld in categorieën. Per categorie werd gekeken welke parameter uit die categorie het meest voorspellend was voor het krijgen van bloedtransfusie binnen 6 uur na de hemoglobine meting. Ook werd gekeken welke van de categorieën in het geheel het meest voorspellend was voor bloedtransfusie. In totaal zijn 83394 beslismomenten van 9542 IC-patiënten geanalyseerd. De hemoglobineconcentratie bleek de belangrijkste voorspeller voor bloedtransfusie. De volgende categorieën waren in het geheel het meest voorspellend voor bloedtransfusie: algemene klinische parameters, cardiovasculaire parameters en respiratoire parameters. Verder viel op dat de voorspellende rol van andere klinische parameters groter leek te worden naarmate de hemoglobineconcentratie steeg. GESCHATTE EFFECT VAN BLOEDTRANSFUSIE In hoofdstuk 6 wordt de verkregen kennis uit de eerdere studies gebruikt om een model te maken dat het effect van bloedtransfusie op de SOFA score kan voorspellen. De SOFA score is een maat die het functioneren van zes orgaansystemen uitdrukt op een schaal van 0 tot 24. Hoe lager de score, hoe beter het functioneren van de zes orgaansystemen. In deze studie werden wederom beslismomenten geanalyseerd, ditmaal met hemoglobineconcentraties tussen 3,7 mmol/L (6 g/dL) en 5,6 mmol/L (9 g/dL). Met behulp van een statistisch model werd voorspeld wat de waarde van de SOFA score van de volgende dag zou zijn met of zonder transfusie. Het verschil tussen deze waardes is een schatting van het effect van bloedtransfusie op de SOFA score van de volgende dag. Het gemiddelde geschatte effect van bloedtransfusie op de SOFA score van de volgende dag bleek verwaarloosbaar te zijn. Tussen de 28702 geanalyseerde beslismomenten bleek wel spreiding te zitten in het geschatte effect. In andere woorden: bij een deel van de beslismomenten was het geschatte effect van bloedtransfusie nadelig (stijging van de SOFA score) en bij een ander deel werden juist gunstige effecten op de SOFA score (daling van de SOFA score) gezien. Verder bleek uit de analyse dat bloedtransfusie op de eerste dag van de IC opname een nadelig geschat effect heeft op de SOFA score. Eenzelfde nadelig geschat effect werd gevonden in geval van een beademde patiënt en bij patiënten met een verhoogd lactaat. ONDERZOEK MET ROUTINEMATIGE VERZAMELDE GEGEVENS In hoofdstuk 7 hebben we in ons onderzoek gebruik gemaakt van routinematig verzamelde gegevens om kennis te verwerven. Het betrof gegevens over zoekgedrag van Google-gebruikers die Google Trends beschikbaar stelt. Jaarlijks wordt de Wereld Bloeddonordag georganiseerd waarmee extra aandacht wordt gevraagd voor bloeddonatie met als doel nieuwe bloeddonors te werven. Deze studie toonde aan dat in de weken rondom Wereld Bloeddonordag meer wordt gezocht naar de termen ‘bloeddonor’ en ‘bloeddonatie’ in vergelijking met de overige weken van hetzelfde jaar (controle periode). Bij twee andere onderzoeken in dit proefschrift is ook gebruik gemaakt van routinematig verzamelde gegevens. In dit geval elektronische gegevens uit de dagelijkse klinische praktijk van de Intensive Care in het LUMC. Een deel van deze gegevens wordt verzameld voor de Nationale Intensive Care Evaluatie (NICE). De NICE verzameld deze gegevens met als doel het monitoren en optimaliseren van de kwaliteit van IC zorg. Het andere deel van de gegevens is afkomstig uit de elektronische patiëntendossiers. Door de grote hoeveelheid aan metingen bij IC-patiënten is een schat aan informatie opgeslagen in deze patiëntendossiers. Aangezien deze gegevens uit de dagelijkse klinische praktijk komen, is het mogelijk om met behulp van deze gegevens een realistischer effect van behandelingen te schatten. Dit in tegenstelling tot RCT’s waarbij gegevens vaak onder gecontroleerde omstandigheden, die niet altijd overeenkomen met de dagelijkse praktijk, verzameld worden. Daarnaast is het gebruik van routinematig verzamelde gegevens in vergelijking met een RCT een relatief goedkope bron van informatie. Ook biedt het mogelijkheden om patiënten voor langere periodes te vervolgen om meer inzicht te kunnen krijgen naar de lange termijn effecten van behandelingen. Overigens bestaan er vormen van RCT’s waarbij gebruik wordt gemaakt van routinematig verzamelde data, zoals de gegevens in het digitale patiëntendossier. Dit zijn zogenoemde “randomized registry trials”. Ondanks het feit dat er een grote potentie schuilt in het gebruik van routinematig verzamelde gegevens, zijn er ook een aantal belangrijke beperkingen. Zo sluiten de beschikbare gegevens niet altijd aan bij de onderzoeksvraag, kan de kwaliteit van de gegevens tegenvallen, of zijn ze niet altijd direct om te zetten naar een dataset die geanalyseerd kan worden. CONFOUNDING (BY INDICATION) Confounding (by indication), ook wel verstoring van het causale verband, is een vorm van bias die vaak voorkomt bij observationeel transfusieonderzoek. Confounding by indication wordt veroorakt doordat de dokter, al dan niet in samenspraak met de patiënt of vertegenwoordigers, bepaalt of bloedtransfusie wordt gegeven. Door deze op kennis en ervaring gefundeerde voorkeur ontstaan verschillen met betrekking tot het risico op de uitkomst tussen de groep die bloedtransfusie krijgt en de groep die geen bloedtransfusie krijgt. Het is namelijk aannemelijk dat ziekere patiënten met een hoger risico op een slechtere uitkomst eerder bloedtransfusie krijgen. Om deze verstoring in het geschatte effect te voorkomen, wordt met behulp van statistische methoden gecorrigeerd voor confounding (by indication). In andere woorden: men dient te corrigeren voor de indicatie van de behandeling, in dit geval de indicatie van bloedtransfusie. In de hoofdstukken 3, 4 en 5 is op verschillende wijzen getracht de determinanten te identificeren die bepalen of een IC-patiënt bloedtransfusie krijgt. De resultaten van deze studies zijn gecombineerd met onze (patho)fysiologische kennis om zo tot een set van variabelen te komen waarvoor gecorrigeerd is in de analyse van hoofdstuk 6. Ondanks de uitgebreide set van determinanten – potentieel verstorende variabelen – bestaat altijd de mogelijkheid dat er sprake is van ‘residual confounding’. Dit is bijvoorbeeld het geval als niet alle determinanten bekend zijn of als een determinant niet gemeten en dus niet beschikbaar is voor de analyse. EFFECTMODIFICATIE Binnen de geneeskunde tracht men de behandeling steeds meer af te stemmen op de individuele patiënt. Dit geldt ook voor de IC, waar een heterogene groep van patiënten wordt behandeld. Het is daardoor aannemelijk dat het effect van bloedtransfusie zal verschillen tussen subgroepen van IC-patiënten. Dit wordt heterogeniteit van effect genoemd. Om te kijken welke klinische kenmerken het effect van bloedtransfusie beïnvloeden, zogenoemde effectmodificatoren, dient men het effect van bloedtransfusie in deze verschillende subgroepen te onderzoeken. Idealiter zouden we voor alle subgroepen een gerandomiseerde trial uitvoeren, echter is dat niet haalbaar. Derhalve zijn andere onderzoeksmethoden nodig, zoals observationeel onderzoek, om uit te zoeken welke patiënten baat hebben bij bloedtransfusie. Het is belangrijk te realiseren dat dit alleen mogelijk is door het bestaan van praktijkvariatie. Juist hierdoor zijn er vergelijkbare IC-patiënten waarbij de ene patiënt wel, en de andere patiënt geen bloedtransfusie krijgt. Binnen het observationele onderzoek zijn meerdere methodes mogelijk om effect modificatie te evalueren. In de studie zoals beschreven in hoofdstuk 6, is gebruik gemaakt van interactietermen bij de multipele regressie analyse. Ondanks het grotere aantal interactietermen is maar een beperkt aantal effectmodificatoren geïdentificeerd. Met andere woorden, er zijn maar een beperkt aantal subgroepen geïdentificeerd waarbij het geschatte effect van bloedtransfusie verschilt van andere subgroepen. Meerdere factoren kunnen hierbij een rol hebben gespeeld. Allereerst waren sommige subgroepen mogelijk nog steeds te heterogeen of zijn de subgroepen mogelijk te klein geweest om effectmodificatie te kunnen kwantificeren. Ten tweede is de SOFA score mogelijk een ongevoelige maat voor de het kwantificeren van de effecten van bloedtransfusie. Als laatste kan in deze analyse nog sprake zijn geweest van ‘residual confounding’ waardoor sprake is van verstoring van het geschatte effect. OPTIMALISEREN VAN BLOEDTRANSFUSIEPRAKTIJK OP DE IC: TOEKOMSTPERSPECTIEVEN Nieuwe onderzoeksopzetten De grootste uitdaging voor causale inferentie, het onderzoeken en beschrijven van causaliteit, aan de hand van observationele data is het omgaan met alsook corrigeren voor confounding (by indication). Vaak is onvoldoende informatie bekend of beschikbaar om dit adequaat te kunnen doen. Randomisatie is een goede methode om confounding (by indication) te elimineren. Zoals eerder besproken, is een conventionele gerandomiseerde trial ongeschikt om uit te zoeken welke IC-patiënten baat hebben bij bloedtransfusie. Nieuwe trial designs zijn bedacht om de efficiëntie van RCT’s te verbeteren. Een voorbeeld daarvan is de ‘adaptive trial’. In een ‘adaptive trial’ kunnen meerdere behandeling worden vergeleken en kan gedurende het onderzoek de opzet aangepast worden. Dit kan leiden tot kortere duur van een RCT, verminderde blootstelling van patiënten aan inferieure behandelingen en succesvollere resultaten. Big data en machine learning Big data kan mogelijk een uitkomst bieden om nog beter uit te zoeken welke factoren een rol moeten spelen bij de transfusiebeslissing. Om over voldoende data te beschikken is nauwe samenwerking tussen ziekenhuizen noodzakelijk. Machine learning kan vervolgens gebruikt worden om de individuele respons op behandeling te voorspellen, waardoor een behandeling verder gepersonaliseerd kan worden. Ondanks de potentie van machine learning bestaat er echter één groot nadeel. Machine learning kan geen causale inferentie toepassen. Het mist namelijk de kennis en assumpties over de relatie tussen behandeling, uitkomst en andere variabelen. Machine learning methodes zijn vooral ontwikkeld om te voorspellen wat er gaat gebeuren, niet wat zou gebeuren als de omstandigheden anders zouden zijn geweest. Deze conceptuele kennis die nodig is voor causale interferentie, is ook niet uit data te halen. Artsen, methodologen en machine learning experts beschikken samen wel over deze kennis. Om die reden is samenwerking van essentieel belang om machine learning zinvoller te kunnen gebruiken bij etiologisch wetenschappelijk onderzoek. Andere indicatoren voor bloedtransfusie Hemoglobine speelt een relatief kleine rol in de complexe fysiologie van zuurstoftransport en -verbruik. Derhalve is het hemoglobine een zwakke maat voor anemie-geïnduceerde weefselhypoxie. Het gebruik van uitsluitend de hemoglobineconcentratie is een te simplistische benadering van een complex transfusiebesluit. In de literatuur zijn verschillende andere parameters beschreven als alternatief danwel in aanvulling op de hemoglobineconcentratie. Helaas is er vooralsnog onvoldoende bewijs voor de toepassing van deze parameters in de klinische transfusiepraktijk. SLOTWOORD Het doel van dit proefschrift was om met een statistische model een geïndividualiseerd effect van bloedtransfusie te voorspellen om zo beter te kunnen differentiëren tussen patiënten die wel of geen baat hebben bij bloedtransfusie. De huidige transfusietrigger, de hemoglobineconcentratie, lijkt namelijk een te simpele oplossing voor een complex probleem. De studies van dit proefschrift vormen samen een stapsgewijs wetenschappelijk proces welke heeft geleid tot een schatting van een meer geïndividualiseerd effect van bloedtransfusie op de SOFA score middels het gebruik van routinematig verkregen data. Door de beperkingen van observationeel onderzoek met routinematige verzamelde gegevens zullen de resultaten van dit proefschrift niet leiden tot verandering van de huidige transfusiepraktijk. Desalniettemin is het hopelijk een inspiratie voor artsen, methodologen en machine learning experts om samen te werken. Deze samenwerking is niet alleen nodig om de registratie van routinematig verzamelde gegevens ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek te verbeteren. Samenwerking is ook noodzakelijk om met behulp van de routinematig verzamelde gegevens de behandeling met bloedtransfusie verder te individualiseren.