Femke Van T Hof

Achtergrond
Intracraniële aneurysmata (IA) zijn uitstulpingen in de vaatwand van slagaders in het hoofd. Ongeveer 3% van alle mensen heeft een IA, maar het grootste deel zal dit nooit merken. Bij een klein deel kan een IA echter scheuren, en daarmee leiden tot een subarachnoïdale bloeding (SAB): een bloeding tussen de hersenvliezen. Een derde van de patiënten overlijdt aan deze aandoening. Hoewel de oorzaak van IA niet in alle gevallen bekend is, weten we dat enkele beïnvloedbare factoren (roken, hoge bloeddruk, overmatig alcoholgebruik) een verhoogd risico geven op IA. Ook genetische factoren spelen waarschijnlijk een rol, want eerstegraads familieleden van SAB-patiënten hebben een zeven maal verhoogd risico om zelf ook een SAB te krijgen.

Bij de meeste mensen met IA komt dit echter niet in de familie voor; in deze gevallen leidt de combinatie van beïnvloedbare en meerdere genetische factoren waarschijnlijk tot de ziekte. De afgelopen jaren zijn verschillende studies gedaan met als doel deze genetische factoren op te helderen. Door middel van genoomwijde associatiestudies, waarbij de associatie tussen veelvoorkomende varianten in het DNA en de aanwezigheid van een ziekte wordt getest, zijn er inmiddels tien gebieden in het genoom gevonden die een verband hebben met IA. Toch is de kans op IA voor een individuele patiënt niet te voorspellen aan de hand van alleen deze gevonden gebieden. Een hypothese is dat meer ziekte-geassocieerde gebieden gevonden kunnen worden door ook zeldzamere genetische varianten te onderzoeken. Dit is door technologische ontwikkelingen pas recent praktisch mogelijk geworden. Naast het in kaart brengen van meer genetische risicofactoren, kan ook het mechanisme waarmee genetische risicofactoren tot ziekte leiden nog verder worden opgehelderd. Meer kennis over de rol van genproducten (zoals RNA, het afleesproduct van DNA) kan hier onder andere aan bijdragen.

Dit proefschrift
In dit proefschrift beschrijf ik de zoektocht naar nieuwe genetische factoren voor IA, naar genetische verschillen binnen subtypen van IA, en naar een relatie tussen de genetische achtergrond van IA en gerelateerde aandoeningen. Hieronder vat ik de belangrijkste bevindingen samen.

Het genetisch risicoprofiel van IA verschilt per plek in het vaatstelsel in het hoofd (Hoofdstuk 2)
In genetische studies worden mensen met IA in het algemeen beschouwd als een homogene groep, maar vanuit klinische ervaring weten we dat er verschillende uitingsvormen zijn. Zo kunnen IA op verschillende plaatsen in het vaatstelsel van het hoofd voorkomen, en zijn er kleine verschillen in de niet-genetische risicoprofielen van patiënten (leeftijd, geslacht, familiaire belasting) per plaats. Onze hypothese was dat de rol van genetische factoren ook zou kunnen verschillen tussen subgroepen van patiënten. Daarop hebben we het genetische risicoprofiel voor IA per patiëntensubgroep samengesteld en vergeleken. Hieruit bleek dat patiënten met IA op de middelste hersenslagader een duidelijk sterker genetisch risicoprofiel hebben. Daarbij is het opvallend dat IA vaker op deze locatie voorkomen bij patiënten met een familiaire belasting voor SAB. De mate waarin genetische factoren een rol spelen, lijken dus afhankelijk van de specifieke locatie van IA. Deze nieuwe kennis kan gebruikt worden bij toekomstige genetische studies.

Er is geen veranderd profiel van genexpressie (RNA) in bloed van voormalig SAB-patiënten (Hoofdstuk 3)
We vergeleken het profiel van genexpressie in bloed van mensen met een jaren geleden doorgemaakte SAB en een controlegroep. Er waren geen noemenswaardige verschillen, zodat het niet mogelijk bleek om mensen met en zonder doorgemaakte SAB van elkaar te onderscheiden op basis van hun genexpressieprofiel. Opmerkelijk is dat eerdere studies wel genexpressieveranderingen vonden in IA-weefsel dat werd afgenomen bij operaties. Blijkbaar zijn veranderingen in genexpressie bij IA niet duidelijk in bloed meetbaar, in ieder geval niet meer jaren na de doorgemaakte SAB.

Genetische varianten in het gen FBLN2 zijn mogelijk geassocieerd met IA (Hoofdstuk 4)
We onderzochten de associatie van weinig voorkomende genetische varianten, verspreid over het exoom (het voor eiwitten coderende deel van het genoom), met IA. We konden geen associatie van één van deze varianten aantonen; waarschijnlijk was onze studiegroep te klein voor het betrouwbaar statistisch aantonen van deze individuele associaties. We onderzochten vervolgens ook de aanwezigheid van meerdere varianten in hetzelfde gen. Daarbij vonden we wel enig verband tussen IA en varianten in het gen FBLN2, een gen met een veronderstelde rol in de vorming van de vaatwand. Om meer bewijs te verzamelen voor dit verband wordt onze bevinding momenteel verder onderzocht in een andere studiegroep.

Aneurysmata van hoofd, borst en buik zijn genetisch vooral verschillend, maar er zijn ook overeenkomsten (Hoofdstuk 5)
Tussen de drie typen aneurysmata in het hoofd (IA), de aorta in de buik (AAA) en borst (TAA) bestaan belangrijke verschillen, zoals de vaatopbouw op de plaats van het aneurysma en het niet-genetische risicoprofiel van de patiënten. Ook zijn er juist overeenkomsten: ze komen relatief vaak tegelijk voor binnen families en ook is er één genetische variant bekend die sterk geassocieerd is met zowel IA als AAA. We wilden in onze grote groep patiënten met verschillende typen aneurysmata onderzoeken of er meer overlap in de genetische achtergrond zou kunnen zijn. Allereerst vonden we geen nieuwe genetische risicovarianten voor aneurysmata in het algemeen. Ook vertoonden de genetische profielen van IA, AAA en TAA over het geheel vooral verschillen. Toch bleken enkele bekende genetische risicovarianten voor IA en TAA individueel vrij sterk geassocieerd te zijn met AAA. Dit is een aanwijzing dat er toch meer gedeelde risicofactoren bestaan voor verschillende typen aneurysmata dan tot nu toe bekend was.

Genetische informatie is bruibbaar voor onderzoek naar de relatie tussen aneurysmata en andere aandoeningen (Hoofdstuk 6 en 7)
Er zijn verschillende aandoeningen die vaak samen gezien worden met aneurysmata. Zo komt IA vaak voor met een hoge bloeddruk, en AAA met een ongunstig cholesterolprofiel en verstopte kransslagaders van het hart. Voor elk van deze aandoeningen zijn tientallen genetische risicovarianten bekend. Op basis van deze informatie hebben we een aandoening-specifiek genetisch profiel bepaald bij IA- en AAA-patiënten, en dat vergeleken met een controlegroep. Hieruit bleek dat de specifieke profielen precies zo gerelateerd waren aan IA en AAA als we hadden verwacht op basis van de geobserveerde relaties in de praktijk. Deze bevindingen brachten ons op het idee om op dezelfde manier ook omstreden relaties van aandoeningen met IA en AAA te testen. Ten eerste wordt in de literatuur het oorzakelijke verband tussen obesitas en AAA niet consistent aangetoond. Op onze beurt vonden wij zwakke aanwijzingen voor een genetische relatie. Ten tweede lijkt diabetes mellitus type 2 minder vaak voor te komen bij aneurysmapatiënten, zodat soms wordt gedacht dat diabetes beschermt tegen het krijgen van een aneurysma. Wij vonden echter geen enkel genetisch verband tussen diabetes och IA of AAA. Deze genetisch onderbouwde bevinding maakt het onwaarschijnlijk dat er een oorzakelijk verband tussen deze aandoeningen is.

Conclusie

1. Patiënten met IA op de middelste hersenslagader hebben een hogere genetische risico-belasting dan andere IA-patiënten.

2. Er kunnen geen noemenswaardige RNA-veranderingen worden gemeten in bloed van mensen met een doorgemaakte SAB.

3. Weinig voorkomende genetische varianten in het FBLN2-gen lijken gezamenlijk geassocieerd te zijn met IA.

4. IA, AAA en TAA vertonen zowel klinisch als genetisch vooral verschillen, maar enkele genetische risicovarianten voor IA en TAA hebben ook een relatie met AAA.

5. Aandoeningen die het risico op IA of AAA verhogen, delen ook een genetische achtergrond met IA of AAA.