Esther Veldhoen

Spierziekten zijn een heterogene groep van ziekten van het motorische neuron, de neuromusculaire overgang en spiervezels, met wisselende debuutsleeftijd, presentatie, natuurlijk beloop en prognose. Er bestaan naar schatting 500 tot 600 spierziekten, waarbij iedere individuele spierziekte zeldzaam is.

Tot recent bestond er geen behandeling voor spierziekten en hadden spierziekten op de kinderleeftijd vaak een slechte prognose. Dit verandert langzaam door zowel symptomatische, ondersteunende behandeling als ziekte-specifieke behandelingen, zoals steroïden bij de ziekte van Duchenne en de genetische behandelingen bij Spinale Spier Atrofie.

Naast motorische betrokkenheid zijn bij veel spierziekten de ademspieren ook in meer of mindere mate aangedaan. Ademspierzwakte is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met spierziekten. Ademspierzwakte met hierbij verstijving van de borstkas resulteert in hypercapnisch falen van de ademhaling. Dit wordt vaak versterkt door hypoxisch falen van de ademhaling, door parenchymschade ten gevolge van luchtweginfecties en/of aspiratie bij verminderde hoestkracht en bulbaire dysfunctie.

Ondanks de vooruitgang in ondersteunende behandeling van het falen van de ademhaling zijn er nog veel onbeantwoorde vragen. Behandelingen zijn vaker gebaseerd op ervaringen van een behandelteam of de mening van experts en minder vaak op basis van bewijzen voortvloeiend uit wetenschappelijk onderzoek. De beperkte evidence die beschikbaar is, is in elk geval deels te verklaren door de heterogene groep patiënten met zeldzame ziekten.

Ondanks (inter)nationale richtlijnen en consensus statements zijn er nog steeds grote verschillen in de behandeling van ademhalingsproblemen bij spierziekten.

Deze thesis heeft als doel een aantal van deze vragen te beantwoorden, maar heeft vooral een zaadje geplant voor nog veel meer vragen.

Doelstellingen van deze thesis:
1/ Het vastleggen van het natuurlijk beloop van respiratoire problemen bij SMA (Deel 1, Hoofdstuk 2-5).
2/ Evidence verzamelen voor ondersteunende behandelingen bij patiënten met spierziekten, zoals hoestondersteunende technieken en chirurgische correctie van een scoliose (Deel 2, Hoofdstuk 6-9).
3/ Exploratie van haalbaarheid en betrouwbaarheid van een alternatieve methode om de longfunctie te meten (Deel 3, Hoofdstuk 10).

Deel 1: Natuurlijk beloop van respiratoire problemen bij SMA

Spinale Spier Atrofie, ofwel SMA (Spinal Muscular Atrophy), wordt gekarakteriseerd door verlies van motorische neuronen in het ruggenmerg met daarbij progressieve spierzwakte en spieratrofie. SMA wordt veroorzaakt door een homozygote deletie van het survival motor neuron 1 (SMN1) gen. SMA wordt gekenmerkt door een grote variabiliteit in ziekte-ernst en wordt traditioneel ingedeeld in verschillende typen op basis van debuut van klachten en hoogst behaalde motorische mijlpaal (Tabel 1, Introduction). SMA type 1 is de meest ernstige variant met presentatie voor de leeftijd van 6 maanden, het niet zelfstandig kunnen zitten en een beperkte overleving zonder behandeling. Patiënten met SMA type 2 presenteren zich tussen de 6 en 18 maanden en deze kinderen leren nooit zelfstandig lopen. SMA type 3 is een mildere vorm waarbij de eerste symptomen op latere kinderleeftijd ontstaan en waarbij het los lopen de hoogst behaalde motorische mijlpaal is. SMA type 4 is een zeldzame vorm van SMA, waarbij klachten pas op volwassen leeftijd ontstaan.

In 2017 werd een grote wetenschappelijke doorbraak bereikt en de eerste SMA-specifieke behandeling goedgekeurd, namelijk intrathecale toediening van de antisense oligo-nucleotide (ASO) Nusinersen (Spinraza®). Recent is ook hier SMN-gentherapie (Onasemnogene abeparvovec-xioi, Zolgensma®) en orale risdiplam (Evrysdi®) bijgekomen. In de diverse studies naar het effect van deze nieuwe behandelingen is voornamelijk gekeken naar overleving en het effect op de motorische functie en niet of nauwelijks naar respiratoire verbetering. Dit wordt in elk geval deels verklaard door het gebrek aan gegevens over het natuurlijk beloop van de respiratoire problemen bij SMA.

De tot nu toe gebruikte uitkomstmaten zijn bovendien minder geschikt bij de mildere fenotypen waar de motoriek minder snel achteruitgaat en de overleving niet of beperkt is aangedaan.

De aanwezigheid van het SMA-expertise centrum in het UMC Utrecht en de beschikbare gegevens uit de landelijke database maakte het mogelijk het natuurlijk beloop van de ademhalingsproblemen bij SMA te analyseren.

In Hoofdstuk 2 beschrijven we het natuurlijk beloop van de uitslagen van de conventionele longfunctietesten, verkregen middels spirometrie. Hiervoor werden bijna 2100 longfunctieuitslagen geanalyseerd van 170 patiënten met SMA type 1c-4 tussen de 4 en 74 jaar, die nog geen SMA-specifieke behandeling hadden gehad. Bij patiënten met SMA type 1c-3 werd een progressieve achteruitgang van de FEV1 (geforceerd expiratoir volume na 1 seconde) en de (F)VC ((geforceerde) vitale capaciteit) op jonge leeftijd gezien, met een relatieve stabilisatie op volwassen leeftijd. De geschatte uitgangswaarden waren duidelijk lager bij de meer ernstige fenotypes, met bijvoorbeeld een VC van 44% bij patiënten met type 1c en een normale VC bij patiënten met type 3b. De gemiddelde jaarlijkse afname van de gemeten uitkomstmaten varieerde ook duidelijk bij vergelijking van de verschillende fenotypes. De beperkte hoeveelheid beschikbare data van patiënten met een mild fenotype (SMA type 3b en 4) toonde in de meeste gevallen een normale longfunctie.

Het probleem bij SMA en andere spierziekten is niet primair pulmonaal, maar is zwakte van de ademspieren. In hoofdstuk 3 beschrijven we daarom specifiek het natuurlijk beloop van de inspiratoire en expiratoire spierkracht, door middel van het meten van de maximale inspiratoire en expiratoire drukken (MIP en MEP; ofwel PImax en PEmax) en de SNIP (snif nasale inspiratoire druk). Recidiverende luchtweginfecties door verminderde hoestkracht is vaak de eerste presentatie van ademspierzwakte bij patiënten met SMA. Om deze reden onderzochten we ook het natuurlijk beloop van de hoestkracht (PCF, peak cough flow) en piek expiratoire flow (PEF). PEF nam lineair af en was verlaagd (< 80% van voorspeld) vroeg op de kinderleeftijd bij patiënten met SMA type 1c-2 en tijdens de adolescentie in patiënten met SMA type 3a. We zagen dat de metingen van de ademspierkracht vroeger in het ziektebeloop verlaagd waren, vergeleken met uitslagen van het conventionele longfunctie onderzoek. Bovendien was de ademspierkracht ook verlaagd bij de mildere fenotypes. Alle patiënten, behalve patiënten met SMA type 3b, hadden een verminderde hoestkracht. Hoe ernstiger het fenotype, hoe zwakker de hoestkracht (type 1c: PCF << 160 L/min, type 2a: PCF 160 L/min, types 2b en 3a: PCF 160 - 270 L/min). De SNIP was laag bij bijna alle patiënten. MIP en MEP waren laag in bijna alle patiënten, waarbij de expiratoire spierkacht meer was aangedaan, met een MEP/MIP ratio onder de 1 in alle SMA types op alle leeftijden. Overigens hebben we in Hoofdstuk 1 gekeken naar het verschil tussen uitslagen van de spirometrie in liggende en zittende positie, aangezien bij spierziekten vaak geadviseerd wordt om onderzoek in beide posities te doen, om hiermee een idee te krijgen over de diafragmafunctie, een inspiratoire spier. Bij patiënten met SMA werden geen belangrijke verschillen gevonden in de metingen in verschillende posities, wat bevestigt dat het diafragma relatief gespaard is bij SMA. Doordat we veel patiënten met SMA op onze polikliniek zagen, viel het ons op dat veel patiënten die nog geen chronische beademing gebruikten een laag-normaal capillair gemeten koolstofdioxide hadden. Dit in tegenstelling tot patiënten met andere spierziekten. Deze observatie werd bevestigd door retrospectief alle capillaire bloedgassen te analyseren die waren afgenomen tijdens poliklinisch bezoek van SMA patiënten zonder beademing of intercurrente infectie (Hoofdstuk 5). Hierbij zagen we een versnelde stijging naar hoog-normale of verhoogde koolzuurwaarden het jaar voorafgaand aan de start van nachtelijke non-invasieve beademing. In Hoofdstuk 4 hebben we onderzocht of er ook een versnelde achteruitgang van de longfunctie en expiratoire ademspierkracht wordt gezien bij patiënten met SMA kort voor het ontstaan van chronische respiratoire insufficiëntie. Ondersteuning met beademing was nodig bij patiënten met SMA met een ernstige restrictieve longfunctie beperking met een gemiddelde FVC, FEV1 en PEF van 29-30% van de voorspelde waarden. Gemiddelde jaarlijkse achteruitgang van deze gestandaardiseerde longfunctie waarden was 1.7% en er was geen versnelde achteruitgang voorafgaand aan de respiratoire insufficiëntie. MEP was gemiddeld 35 cmH2O bij start van nachtelijke beademing en relatief stabiel de jaren voorafgaand aan de respiratoire insufficiëntie. Deel 2: Ondersteunende behandelingen bij patiënten met spierziekten, zoals hoest-ondersteunende technieken en chirurgische correctie van een scoliose Multidisciplinaire, ondersteunende behandeling is van essentieel belang voor patiënten met spierziekten. Dit omvat onder andere de behandeling van luchtweginfecties, hoest-ondersteunende technieken, adequate voeding en behandeling van deformaties van het skelet zoals scoliose. Internationale richtlijnen adviseren hoest-ondersteunende technieken te starten bij een PCF < 270 L/min of een FVC < 50%, maar er wordt geen uitspraak gedaan over keuze van de diverse technieken. Er bestaan verschillende technieken die ofwel de expiratie (manuele compressie), ofwel de inspiratie (bijvoorbeeld air stacken) ofwel beiden ondersteunen (hoestmachine). Deze laatste techniek is veel duurder en wordt in Nederland niet vergoed door de zorgverzekering. De hoestmachine wordt meestal ingezet als andere technieken niet mogelijk zijn of niet het gewenste effect hebben. Hoofdstuk 6 van deze PhD thesis beschrijft in een systematische review de evidence voor dagelijks gebruik van de hoestmachine in patiënten met spierziekten. Totaal werden 25 studies geïncludeerd. Studies over het effect op de belangrijkste uitkomstmaat, namelijk het aantal en de ernst van luchtweginfecties, waren zeer beperkt. Er was slechts 1 randomized controlled trial, die de hoestmachine vergeleek met airstacken en geen significant verschil aantoonde tussen deze technieken, mogelijk door te weinig power en omdat deze studie werd gedaan bij patiënten met ALS. In andere studies werd namelijk gezien dat patiënten met ALS regelmatig averechts reageren op behandeling met een hoestmachine door samenvallen van de luchtweg. De andere 3 studies waren observationele studies die luchtweginfecties de periode voor en na start van de hoestmachine vergeleken. Hiervan werd bij 1 studie een significante afname van het aantal opnames in verband met luchtweginfecties gezien na start van dagelijks hoestmachine gebruik. Bij 2 studies werd een kortere opnameduur gezien in de periode na start van regelmatig hoestmachine gebruik. De meeste studies hadden uitslagen van longfunctie onderzoek als uitkomstmaat. Slechts 2 studies keken naar het effect op de longfunctie op lange termijn. De eerder genoemde randomized controlled trial toonde geen verschil in longfunctie verandering aan tussen de 2 groepen. Een retrospectieve observationele studie in een heterogene groep patiënten toonde een gunstig effect aan op de vitale capaciteit in de periode na het starten van de dagelijkse hoestmachine behandeling. De meeste studies beschreven echter het onmiddellijke effect (dat wil zeggen direct na hoestmachine behandeling) op diverse longfunctie uitkomstmaten, waarbij dit vaak vergeleken werd met andere technieken of combinaties van technieken. Meta-analyse was alleen mogelijk op het vergelijken van de PCF voor en direct na behandeling met hoestmachine. Dit toonde, zoals verwacht, een verbetering van de PCF aan. Of dit effect anders zou zijn indien de patiënten behandeld zouden zijn met air stacken is niet bekend. Resultaten van studies over effect op respiratoire parameters varieerden enorm. Tenslotte beschreven de kwalitatieve studies meest positieve resultaten, wat in elk geval deels beïnvloed wordt door belangrijke bias. De studies in deze systematic review waren extreem heterogeen qua patiënten, instellingen van de hoestmachine en studie-opzet. De verzamelde evidence voor dagelijks gebruik van de hoestmachine was zeer beperkt. In de studies naar het onmiddellijke effect van de hoestmachine uit de systematic review werd niet onderzocht hoe lang een verbetering van de longfunctie aanhield. Om deze reden beschrijven wij in Hoofdstuk 7 het effect tot twee uur na gebruik van de hoestmachine of na het air stacken in patiënten zonder luchtweginfectie, die één van deze technieken dagelijks gebruiken. We zagen een verbetering van FVC en FEV1 onmiddellijk na gebruik van de hoestmachine of na het air stacken. In de patiënten die de hoestmachine gebruikten, hield dit effect nog een uur nadien aan. Het effect was meer uitgesproken in patiënten met SMA dan in patiënten met Duchenne Spierdystrofie. Omdat er in de systematische review weinig studies waren over het effect van de hoestmachine op het aantal en de ernst van luchtweginfecties en pediatrische studies sowieso weinig gedaan waren, beschrijven we in Hoofdstuk 8 alle 37 kinderen in ons centrum die dagelijks de hoestmachine gebruik(t)en. Het gemiddelde aantal luchtweginfecties 3 jaar voor inzet van de hoestmachine was hoger dan 3 jaar na inzet van de hoestmachine (3,7 versus 0,9 luchtweginfecties per 1000 bestudeerde dagen). Nog opvallender was dat het aantal opname-dagen duidelijk minder was in de jaren dat de hoestmachine werd gebruikt, namelijk gemiddeld 2,7 versus 33,6 opname-dagen per 1000 bestudeerde dagen. Patiënten waren erg tevreden met de hoestmachine, hadden het gevoel dat deze infecties voorkomt en raadden deze behandeling andere patiënten aan. Patiënten met een spierziekte ontwikkelen vaak een scoliose, waarvoor een operatie wordt gedaan om progressie te verminderen, pijnklachten te voorkomen, verzorgbaarheid en zitfunctie te stabiliseren. Conflicterende resultaten worden in de literatuur beschreven over het effect van een scoliose-operatie op de longfunctie. Dit is wel een vraag die we vaak van (ouders van) patiënten in ons spreekuur krijgen. Om deze reden hebben we in Hoofdstuk 9 een prospectieve studie beschreven, waarbij we het effect op de longfunctie beschrijven van een operatie voor een niet-idiopathische scoliose bij 23 kinderen met spierziekten en 20 kinderen met syndromale aandoeningen. Hierbij werd een longfunctie onderzoek gedaan voor de operatie en tijdens de post-operatieve poliklinische controle 3-4 maanden na de operatie. We zagen geen stabilisatie en we konden op basis van deze studie geen uitspraak doen over het effect op de mate van jaarlijkse achteruitgang van de longfunctie. Deel 3: Exploratie van haalbaarheid en betrouwbaarheid van een alternatieve methode om de longfunctie te meten Longfunctie onderzoek is belangrijk in de follow-up en behandeling van patiënten met spierziekten. In de toekomst is er mogelijk ook een rol voor longfunctie onderzoek als uitkomstmaat of zelfs voorspeller van het effect van (nieuwe) behandelingen. Conventioneel longfunctie onderzoek middels spirometrie is echter niet mogelijk in jonge kinderen, of in patiënten met een zeer ernstige restrictieve longfunctie beperking. Om deze reden zijn we begonnen om andere technieken te exploreren, die een mogelijk alternatief zijn voor de spirometrie, toepasbaar zijn bij alle patiënten en bij voorkeur niet belastend voor de patiënt zijn. In het laatste hoofdstuk van deze PhD thesis (Hoofdstuk 10) beschrijven we onze eerste ervaringen met het gebruik van oscillometrie. Bij kinderen met spierziekten die in staat waren een betrouwbaar conventioneel longfunctie onderzoek te doen, werd ook oscillometrisch onderzoek verricht. Oscillometrie is een gemakkelijke, niet-invasieve techniek waarbij een weerstand R en reactantie X wordt gemeten. Onze hypothese was dat we een hogere R en een lagere X zouden observeren bij meer restrictieve longfunctie beperking. In totaal werden 148 patiënten geïncludeerd. Onze hypothese werd bevestigd met een negatieve correlatie tussen R en de uitslagen van spirometrie, en een positieve correlatie tussen X (dwz minder negatief) en uitslagen van de spirometrie. De relatie tussen oscillometrie en spirometrie was niet lineair. Overigens wordt deze studie op dit moment vervolgd door de patiënten met meerdere metingen over de tijd te vervolgen. Conclusies van dit proefschrift: • SMA is een spierziekte waarbij de expiratoire spieren meer zijn aangedaan dan de inspiratoire spieren. • Hoe ernstiger het SMA fenotype hoe meer de longfunctie is aangedaan. De geschatte uitgangswaarden waren duidelijk lager bij de meer ernstige fenotypes. • Bij patiënten met SMA type 1c-3 bestaat een progressieve achteruitgang van longfunctie op jonge leeftijd, met een relatieve stabilisatie op volwassen leeftijd. • Afname van de ademspierkracht bij patiënten met SMA wordt vroeger in het ziektebeloop geobserveerd dan afname van de conventionele longfunctie uitslagen, gemeten middels spirometrie. • Ademspier- en hoestkracht is ook verlaagd bij patiënten met mildere SMA fenotypes. • Patiënten met SMA die nog geen beademing gebruiken hebben een laag-normaal capillair gemeten CO2. Toename tot hoog-normale waarden kan een waarschuwing zijn voor naderende respiratoire insufficiëntie. • Op het moment van optreden van chronische respiratoire insufficiëntie waarvoor beademing nodig is hebben patiënten met SMA een ernstig restrictieve longfunctie beperking met een gemiddelde FVC van 29% van voorspeld. Hieraan voorafgaand neemt deze gestandaardiseerde FVC jaarlijks 1,8% af, zonder een versnelde afname net voor start beademing. • Studies naar het effect van de hoestmachine zijn erg heterogeen. De enige evidence die er bestaat is een onmiddellijke verbetering van de PCF na inzet van de hoestmachine. • De FVC neemt toe onmiddellijk na gebruik van de hoestmachine of na het air stacken bij patiënten die deze behandeling dagelijks gebruiken. Bij patiënten die de hoestmachine gebruiken houdt dit effect nog een uur aan. • Het effect van air stacken lijkt meer uitgesproken in patiënten met SMA dan in patiënten met Duchenne Spierdystrofie. • Een afname van het aantal luchtweginfecties en opnameduur wordt gezien bij een cohort kinderen uit ons centrum in de jaren na start van dagelijks hoestmachine gebruik. • Er werd geen stabilisatie van de longfunctie beperking gezien 3-4 maanden na de operatie van een niet-idiopathische scoliose bij kinderen met spierziekten of een syndromale aandoening. Er kan geen uitspraak gedaan worden over het effect van de operatie op de snelheid van achteruitgang van de longfunctie. • Oscillometrie is mogelijk bij kinderen met spierziekten en er bestaat een niet-lineair verband tussen de uitslagen van de oscillometrie en het conventionele longfunctie onderzoek middels spirometrie: hoe meer restrictieve longfunctie beperking hoe hoger de weerstand R en hoe lager de reactantie X.