Liset Elstgeest

Introduction

Depression is one of the most prevalent and disabling mental disorders, and causes a significant burden to both individuals and society. Major depressive disorder is characterised by emotional and behavioural alterations, including depressed mood and loss of interest or pleasure as core symptoms. Depressive symptoms are linked to a decreased quality of life and functioning, physical morbidity and mortality. Due to its high and increasing prevalence, affecting 350 million people globally, depression is a major contributor to the global disease burden. Therefore, attention to prevention is very important.

Evidence for a link between nutrition and depression is growing; nutritional factors may modulate physiological pathways that affect depression risk, such as neurotransmitter processes, neuroprogression, oxidative stress, mitochondrial function and inflammation. Nutrient status, including vitamin B12 and vitamin D status, has been studied in relation to depressive mood. A link between the intake of specific food groups, such as fruit, vegetables, fish, coffee, olive oil, whole grains and sweets, and depressive symptoms has also been suggested. In addition, ‘healthy’ dietary patterns may be associated with less depressive symptoms, whereas ‘unhealthy’ dietary patterns might relate to more depressive symptoms. It has also been proposed that the link exists in the reverse direction: depressive mood may change diet. However, evidence for associations between nutritional factors and depression is inconclusive and limited, indicating the urgent need for more high-quality, longitudinal, potentially bidirectional studies on nutritional factors and depressive symptoms.

After a general introduction, Chapter 1 describes the overall aim of this thesis: to investigate longitudinal associations of nutrient status, food groups and dietary patterns with depressive symptoms in adults.

Specific research questions are:

1. What is the longitudinal association between nutrient status and depressive symptoms?
a. What is the association between serum vitamin B12 and (subsequent) depressive symptoms?
b. What are the associations between (change in) serum vitamin D and (change in) depressive symptoms?
2. What is the bidirectional, longitudinal association between food group intakes and depressive symptoms?
3. What is the association of depressive symptoms and history with diet quality indices?

Data from two ongoing, population-based cohort studies of general older populations are used to examine these longitudinal associations: the Dutch Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA) and the Italian Invecchiare in Chianti (InCHIANTI) study. The research questions are addressed in the three parts of this thesis.

Part I: Nutrient status and depressive symptoms

In Chapter 2, the cross-sectional and prospective associations between vitamin B12 concentration and depressive symptoms were investigated in the oldest LASA cohort of 1205 participants aged ≥65 years. Serum vitamin B12 at baseline was not cross-sectionally associated with the severity of depressive symptoms. In addition, no prospective associations were found of baseline vitamin B12 with course of depressive symptoms nor with incidence of depression (Center for Epidemiologic Studies Depression scale (CES-D) ≥16 and/or antidepressant use) over 16 years, except for an unexpected higher risk of depression in younger participants with higher vitamin B12 concentrations (aged 64.8-73.4 years at baseline). As serum vitamin B12 and plasma total homocysteine are inversely correlated with each other, the analyses were repeated using baseline homocysteine concentration as determinant. Homocysteine also showed no cross-sectional nor prospective associations with depressive symptoms, supporting the null findings of vitamin B12. This study in older adults does not confirm previously shown associations of vitamin B12 concentration with depressive symptoms.

Chapter 3 describes cross-sectional and prospective 6-year associations between 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) concentration and depressive symptoms. To gain a better understanding of the underlying mechanisms, the second aim was to explore the mediating role of physical functioning in the prospective association. In both the older (≥65 years at baseline, n=1282) and younger (55-65 years at baseline, n=737) LASA cohort, baseline serum 25(OH)D was cross-sectionally not associated with the severity of depressive symptoms in the fully-adjusted models. In the older cohort, sex was an effect modifier in the prospective associations, and older women with baseline 25(OH)D concentrations <30 nmol/l experienced 23% more depressive symptoms in the following 6 years, compared to women with 25(OH)D concentrations >75 nmol/l. Reduced physical performance partially mediated this association. No significant associations were found in older men and in the younger cohort. The findings indicate no associations of vitamin D status with severity and course of depressive symptoms, except for an inverse association in older women.

A more detailed investigation on the longitudinal association between serum 25(OH)D and depressive mood is described in Chapter 4. Two 25(OH)D measurements were used to study the association between change in serum 25(OH)D and parallel change in depressive symptoms over time. Change in serum 25(OH)D was not associated with change in depressive symptoms in the older LASA cohort (n=173) over a period of 13 years and also not in the younger cohort over 6 years with a baseline 25(OH)D concentration above 59 nmol/l (n=225). However, in participants from this younger cohort with a lower baseline 25(OH)D (n=225), an increase in serum 25(OH)D of 10 nmol/l was associated with a decrease of 0.62 points in CES-D score. An increase in vitamin D concentration might be protective against depressive mood but only in middle-aged adults with a low vitamin D concentration.

Part II: Food groups and depressive symptoms

Chapter 5 reports on the prospective associations – in two directions – between food group intakes and depressive symptoms in 1058 participants (aged 20-102 years) of the InCHIANTI study. Four times repeated measurements of both dietary intake and CES-D scores were fully used in time-lag models. Associations were investigated of intakes of thirteen food groups with 3-year changes in CES-D scores over a 9-year period, and vice versa. Higher intakes of fish and shellfish were associated with a decrease and sweet foods with an increase in CES-D scores. In the reverse direction, higher CES-D scores were associated with decreased intakes of vegetables and red and processed meat, and increased intakes of dairy and savoury snacks. No significant associations in either direction were found for fruit, nuts and legumes, potatoes, whole grain bread, olive oil, sugar-sweetened beverages, and coffee and tea. In this sample of mainly older adults, bidirectional, longitudinal associations between food group intakes and depressive symptoms were found. However, bidirectional associations for a single food group were not found, which excludes reverse causality as reason for the observed associations.

Part III: Depressive symptoms and dietary patterns

In Chapter 6, associations between depression determinants and diet quality were investigated in 1322 LASA participants aged ≥55 years. Next to current depressive symptoms (1), short-term changes in depressive symptoms (2) and long-term history of depressive symptoms (3) were used as determinants. Scores on three a priori diet quality indices in 2014/2015 were used as outcomes: the Mediterranean Diet Score (MDS), Alternative Healthy Eating Index (AHEI) and Dietary Approaches to Stop Hypertension diet (DASH). Cross-sectionally, current depressive symptoms (CES-D ≥16) were associated with lower MDS and AHEI scores in men but not in women. Chronic/recurrent depressive symptoms over 2 to 5 years (CES-D ≥16 in both 2011-2013 and 2015/2016) were also associated with lower MDS scores and a trend for lower AHEI scores, compared to no depressive symptoms (CES-D <16 at both cycles). History of depressive symptoms over 2 to 14 years (ever CES-D ≥16 from 2001-2003 to 2011-2013) was associated with lower MDS and AHEI scores in men only. None of the depression determinants was consistently associated with the DASH score, and emerging and remitted depressive symptoms were also not associated with any diet index. This study suggests that current and past depressive symptoms are related to poorer diet quality, particularly in men. Conclusion In Chapter 7, a of the main findings of this thesis is provided, and methodological strengths and limitations are considered. Furthermore, recommendations for future studies and implications for public health and clinical practice are discussed. It is concluded that in older adults, vitamin B12 concentration is not associated with subsequent depressive symptoms. Higher vitamin D concentrations were found to be associated with less subsequent depressive symptoms but only in specific population groups. In mainly older adults, intake of fish was found to be inversely and sweets positively associated with subsequent depressive symptoms. In the reverse direction, depressive symptoms were found to be related to a decrease in the intakes of meat and vegetables, and an increase in the intakes of dairy and savoury snacks. Last, both current and past depressive symptoms were, particularly in older men, found to be associated with a lower diet quality. Overall, this work shows some longitudinal associations but the modest effect sizes and several null associations prompt us to be cautious about the existence of bidirectional links between nutrition and depression. In light of this thesis as well as previous literature, currently, specific nutrients seem to be of less importance in relation to depressive symptoms compared to intake of food groups and whole dietary patterns. Reversely, depressive mood appears to be negatively related to subsequent diet quality, i.e. related to less healthy food groups and dietary patterns. Eating a healthy diet is recommended for the general population because of its beneficial effect on physical health and, potentially and partially supported by this thesis, also on mental health. However, evidence on the causality and bidirectionality of the diet-depression link is still limited. Future research is warranted to further examine the role of food group intakes and dietary patterns in the course and development of depression as well as to explore if and how depressive mood influences dietary intake. This knowledge is required for strategies to prevent depressive symptoms and the optimal nutritional care of depressed persons. Voeding en depressieve symptomen: een longitudinaal perspectief Introductie Depressie is één van de meest voorkomende en beperkende psychische aandoeningen en veroorzaakt een aanzienlijke ziektelast voor zowel individuen als de samenleving. Een depressieve stoornis wordt gekarakteriseerd door veranderingen in emoties en gedrag met als kernsymptomen een sombere stemming en verlies van interesse of plezier. Depressieve symptomen gaan gepaard met een vermindering van kwaliteit van leven en functioneren, lichamelijke ziekten en voortijdige sterfte. Omdat de prevalentie van depressie hoog en stijgende is, er worden wereldwijd 350 miljoen mensen door getroffen, behoort deze stoornis tot de aandoeningen die voor de grootste ziektelast zorgen. Daarom is aandacht voor preventie erg belangrijk. Bewijs voor een verband tussen voeding en depressie neemt toe: voedingsfactoren zouden kunnen inwerken op fysiologische reactiepaden in het menselijk lichaam die het risico op depressie beïnvloeden, zoals processen van neurotransmitters, neuroprogressie, oxidatieve stress, mitochondriale functie en ontsteking. Er is onderzoek gedaan naar voedingsstatus, waaronder vitamine B12 en vitamine D status, in relatie tot depressieve stemming. Een verband tussen de inname van specifieke voedingsgroepen, zoals fruit, groenten, vis, koffie, olijfolie, volkorenproducten en zoetigheden, en depressieve symptomen wordt ook gesuggereerd. Bovendien zou een ‘gezond’ voedingspatroon samenhangen met minder depressieve symptomen, terwijl een ‘ongezond’ patroon gerelateerd zou zijn aan meer depressieve symptomen. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de relatie in de omgekeerde richting bestaat: depressieve stemming kan het voedingspatroon veranderen. Het bewijs voor associaties tussen voedingsfactoren en depressie is niet eenduidig en beperkt. Daarom zijn er meer longitudinale en – indien mogelijk – bidirectionele studies van hoge kwaliteit nodig naar voeding en depressieve symptomen. Na een algemene introductie wordt in Hoofdstuk 1 het centrale doel van dit proefschrift beschreven: het onderzoeken van longitudinale associaties van voedingsstatus, voedselgroepen en voedingspatronen met depressieve symptomen onder volwassenen. De specifieke onderzoeksvragen zijn: 1. Wat is de longitudinale associatie tussen voedingsstatus en depressieve symptomen? a. Wat is de associatie tussen serum vitamine B12 en (daaropvolgende) depressieve symptomen? b. Wat zijn de associaties tussen (verandering in) serum vitamine D en (verandering in) depressieve symptomen? 2. Wat is de bidirectionele, longitudinale associatie tussen inname van voedselgroepen en depressieve symptomen? 3. Wat is de associatie tussen (voorgeschiedenis van) depressieve symptomen en voedingskwaliteit-indexen? Om deze longitudinale associaties te onderzoeken zijn gegevens gebruikt van twee lopende, observationele cohortstudies van oudere populaties: de Nederlandse Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA) en de Italiaanse Invecchiare in Chianti (InCHIANTI) studie. De onderzoeksvragen worden behandeld in de drie delen van dit proefschrift. Deel I: Voedingsstatus en depressieve symptomen In Hoofdstuk 2 werden de cross-sectionele en prospectieve associaties tussen vitamine B12 concentratie en depressieve symptomen onderzocht in het oudste cohort van LASA, bestaande uit 1205 deelnemers van 65 jaar of ouder. Een cross-sectioneel of dwarsdoorsnede onderzoek gebruikt gegevens die op eenzelfde tijdstip zijn gemeten, terwijl een prospectief onderzoek ook gegevens van latere tijdstippen gebruikt. Serum vitamine B12 op baseline (gemeten bij aanvang van de studie) was cross-sectioneel niet gerelateerd aan de ernst van depressieve symptomen. Bovendien werden er geen prospectieve associaties gevonden over een periode van 16 jaar van baseline vitamine B12 met het beloop van depressieve symptomen noch met de incidentie (het aantal nieuwe ziektegevallen) van depressie (gedefinieerd als een score op de depressieschaal van het Centrum voor Epidemiologische Studies (CES-D) van 16 of hoger, en/of het gebruik van antidepressiva). Onverwacht werd er bij de jongere deelnemers (64,8-73,4 jaar) met hogere vitamine B12 concentraties een hoger risico op depressie gevonden. Aangezien serum vitamine B12 en plasma totaal homocysteïne omgekeerd met elkaar samenhangen, werden de analyses herhaald met baseline homocysteïne concentratie als determinant. Ook homocysteïne liet geen cross-sectionele of prospectieve associatie met depressieve symptomen zien, wat de nulbevindingen van vitamine B12 ondersteunde. Deze studie bij ouderen bevestigt eerder-aangetoonde associaties tussen vitamine B12 concentratie en depressieve symptomen niet. Hoofdstuk 3 beschrijft cross-sectionele en prospectieve associaties tussen vitamine D (25-hydroxyvitamine D, 25(OH)D) concentratie en depressieve symptomen. Om een beter begrip van de onderliggende mechanismen te krijgen, was het tweede doel om de mediërende rol van fysiek functioneren in de prospectieve associatie te onderzoeken. In zowel het oudere (1282 deelnemers van ≥65 jaar) als jongere (737 deelnemers van 55-65 jaar) LASA cohort was baseline serum 25(OH)D cross-sectioneel niet geassocieerd met de ernst van depressieve symptomen wanneer er gecorrigeerd was voor verschillende socio-demografische, leefstijl- en gezondheidsfactoren. In het oudere cohort bleken de prospectieve associaties verschillend te zijn voor mannen en vrouwen (geslacht was een effectmodificator): alleen oudere vrouwen met lage baseline 25(OH)D-concentraties (<30 nmol/l) hadden 23% meer depressieve symptomen in de volgende 6 jaar, vergeleken met vrouwen met hoge 25(OH)D-concentraties (>75 nmol/l). Deze associatie werd gedeeltelijk gedreven door verminderd fysiek functioneren. Bij oudere mannen en in het jongere cohort werden geen associaties gevonden. De resultaten van deze studie laten geen associaties zien tussen vitamine D status en zowel de ernst als het beloop van depressieve symptomen, behalve bij oudere vrouwen.

Een meer gedetailleerd onderzoek naar de longitudinale associatie tussen serum vitamine D en depressieve stemming is beschreven in Hoofdstuk 4. Twee metingen van serum 25(OH)D werden gebruikt om het verband tussen verandering in serum 25(OH)D en de gelijktijdige verandering in depressieve symptomen over de tijd te bestuderen. Verandering in serum 25(OH)D was niet geassocieerd met verandering in depressieve symptomen in het oudere LASA cohort (173 deelnemers) over een periode van 13 jaar noch in het jongere cohort met een hogere baseline 25(OH)D concentratie (>59 nmol/l, 225 deelnemers) over 6 jaar tijd. Echter, bij deelnemers van dit jongere cohort met lagere baseline 25(OH)D concentraties (<59 nmol/l, 225 deelnemers) hing een verhoging van serum 25(OH)D van 10 nmol/l samen met een verlaging van de CES-D score met 0,62 punten. Kortom, een verhoging van vitamine D zou beschermend kunnen werken tegen depressieve stemming, maar alleen bij mensen van middelbare leeftijd met een lage vitamine D status. Deel II: Voedselgroepen en depressieve symptomen Hoofdstuk 5 beschrijft de prospectieve associaties – in twee richtingen – tussen de inname van voedselgroepen en depressieve symptomen bij 1058 deelnemers (20-102 jaar) van de InCHIANTI studie. Zowel voedingsinname als depressieve symptomen zijn over een periode van 9 jaar viermaal gemeten en al deze gegevens werden gebruikt in de analyses. Associaties tussen de inname van dertien voedselgroepen en 3-jaars veranderingen in depressieve symptomen over de 9 jaar werden onderzocht, evenals de omgekeerde associaties tussen depressieve symptomen en 3-jaars veranderingen in inname van voedselgroepen. Een hogere inname van vis en schelp- en schaaldieren ging gepaard met een afname van depressieve symptomen, terwijl zoetigheden juist samenhingen met een toename van depressieve symptomen. In de omgekeerde richting waren depressieve symptomen geassocieerd met een verminderde inname van zowel groenten als rood en bewerkt vlees, en een verhoogde inname van zowel zuivel als hartige snacks. In geen van beide richtingen werden significante associaties gevonden voor fruit, noten en peulvruchten, aardappelen, volkorenbrood, olijfolie, suiker-gezoete dranken en vruchtensappen, en koffie en thee. In deze Italiaanse studiepopulatie van voornamelijk ouderen werden bidirectionele, longitudinale associaties gevonden tussen de inname van voedselgroepen en depressieve symptomen. Er werden echter voor geen enkele voedselgroep associaties in beide richtingen gevonden, wat ‘omgekeerde causaliteit’ (‘reverse causality’) uitsluit als reden voor de gevonden associaties. Deel III: Depressieve symptomen en voedingspatronen In Hoofdstuk 6 werden associaties tussen verschillende depressie-determinanten en het gehele voedingspatroon, gekwantificeerd met voedingskwaliteit-indexen, onderzocht bij 1322 LASA deelnemers van 55 jaar en ouder. Naast huidige depressieve symptomen (1) werden veranderingen in depressieve symptomen op korte termijn (2) en voorgeschiedenis van depressieve symptomen op lange termijn (3) gebruikt als determinant. Scores op drie voedingskwaliteitsindexen in 2014/2015 werden gebruikt als uitkomstmaat: ‘Mediterranean Diet Score’ (MDS), ‘Alternative Healthy Eating Index’ (AHEI) en ‘Dietary Approaches to Stop Hypertension diet’ (DASH); een hogere score duidt op een gezonder voedingspatroon. Huidige depressieve symptomen (CES-D score ≥16) waren gerelateerd aan lagere MDS- en AHEI-scores bij mannen, maar niet bij vrouwen. Ook chronische/recidiverende depressieve symptomen over 2 tot 5 jaar (CES-D score ≥16 in zowel 2011-2013 als in 2015/2016) hingen samen met lagere MDS-scores en een trend voor lagere AHEI-scores, vergeleken met geen depressieve symptomen (CES-D score <16 op beide tijdstippen). Een voorgeschiedenis van depressieve symptomen over 2 tot 14 jaar (ooit CES-D score ≥16 van 2001-2003 tot 2011-2013) was alleen bij mannen geassocieerd met lagere MDS- en AHEI-scores. Geen van de depressie-determinanten was consistent geassocieerd met de DASH-score. Bij mensen die depressieve symptomen ontwikkelden of waarvan de depressieve symptomen verdwenen werd met geen enkele voedingskwaliteit-index een associatie gevonden. Deze studie suggereert dat zowel huidige depressieve symptomen als een voorgeschiedenis van depressieve symptomen gerelateerd zijn aan een ongezonder voedingspatroon, voornamelijk bij mannen. Conclusie In Hoofdstuk 7 wordt een In Hoofdstuk 7 wordt een