Tamine Capato

Balance and gait impairments in Parkinson’s disease (PD) improve only partially with pharmacological and surgical treatment. Therefore, non-pharmacological interventions such as physiotherapy are important elements in the overall clinical management. In this thesis, I aimed to study the clinical assessment and management of balance and falls in PD by developing and evaluating a novel intervention to improve both balance and gait. Second, I established patient profiles (subgroups) and tailored doses of a balance intervention. Third, I reported the effects of cueing on freezing of the upper limbs.

Clinical assessment
Falls are common in Parkinson’s disease (PD), and can result in fall-related injuries, fear of falling, loss of physical activities and ultimately in a reduced quality of life. To break this vicious cycle, an individually tailored treatment program aimed at improving balance and prevent falls is needed. This starts with a thorough clinical examination– not only to determine why the person with PD falls and which risk factors for falls are present, but also to evaluate its impact on the person’s quality of life. Chapter 2 provides tips and tricks how clinicians can identify extrinsic and intrinsic risk factors for falls and how stereotypical fall patterns can be recognized. I discussed how a preceding transient loss of consciousness can be identified and I presented its differential diagnosis. Finally, I described a battery of clinical tests that help to unravel the underlying mechanism of a fall. After the clinical examination the clinician can prescribe a falls prevention program tailored to the identified contributing factors, which may include a change in pharmacological treatment, or prescription of adequate non-pharmacological treatment. Falls in PD are typically multifactorial in nature, and clinicians should therefore not stop searching for contributing mechanisms when one risk factor has been identified. In addition, as the disease progresses, additional intrinsic risk factors might develop, so repeated assessments remain necessary.

Key message
Falls in persons with Parkinson’s disease are the combined result of intrinsic and extrinsic risk factors, which can be unraveled by a combination of subjective and objective assessments, and which subsequently constitute the starting point of a personalized treatment program tailored to each individual’s unique set of risk factors.

Clinical balance management
In chapter 4, I performed a prospective, single-blind, randomized clinical trial to study the effectiveness of balance training with and without rhythmical auditory cues. In this large study PD participants were randomly assigned to one of three groups: (1) multimodal balance training supported by rhythmical auditory stimuli (RAS-supported); (2) regular multimodal balance training without rhythmical auditory stimuli (Regular); and (3) control intervention involving a general education program (protocol described in chapter 3). Training was performed for 5 weeks, 2 times/week. Primary outcome was the Mini-BESTest (MBEST) score immediately after the training period. Assessments were performed by a single, blinded assessor at baseline, immediately post intervention, and after one and 6-months follow-up. Our study reported two important new findings. First, we showed that RAS-supported multimodal balance training is more effective than regular multimodal balance training in improving balance. We suspect that RAS-supported multimodal balance training stimulates residual motor-cognitive abilities in PD more effectively than regular multimodal balance training. Second, the training effects (particularly those of RAS-supported multimodal balance training) were maintained up to 6-months follow-up. The improvements on the MBEST-scores were not only significant, but also exceeded the previously found standard error for a test-retest measurement and minimal clinically relevant difference.

Key message
In chapter 4, I evaluated the RAS-supported multimodal balance training and regular multimodal balance training. Both training interventions improved balance performance, compared to controls (educational program). RAS-supported multimodal balance training was more effective than regular multimodal balance training. Only the RAS-supported multimodal balance training group retained the effects at long-term follow-up (6 months). This study provided class II evidence that combining physiotherapy with auditory cues (multimodal balance training) has greater and more prolonged effects than regular physiotherapy alone in improving balance performance in PD.

Clinical determinants: subgroups and severity
To fulfill the potential of non-pharmacological interventions in Parkinson’s disease (PD), individually tailored treatment is needed. RAS-supported multimodal balance training can improve balance and gait in PD, but it is unclear whether both freezers and non-freezers benefit. Previous subgroup analyses showed that PD participants with freezing of gait (FOG) may respond differently to non-pharmacological interventions compared to non-freezers. In chapter 5, I reported on a secondary subgroup analysis for freezers and non-freezers, based on my previously describes large randomized controlled trial (chapter 4). In both freezers and non-freezers, both RAS-supported multimodal training and regular training significantly improved the Mini-BESTest scores compared to baseline and compared with the control group. The improvement was larger for RAS-supported training compared to regular training, for both freezers and non-freezers. Only the RAS-supported training group retained the improvements compared to baseline measurements at 6-month follow-up, and this was true for both freezers and non-freezers. Taken together, this secondary analysis suggested that adding rhythmic auditory stimuli to balance training is beneficial for both freezers and non-freezers, at least in persons with mild to moderate disease stages.

Key message
RAS-supported multimodal training is effective in improving balance performance in both freezers and non-freezers with mild to moderate disease stages.

Evidence of the effectiveness of physiotherapy in people with advanced stage of PD is sparse. Current physiotherapy guidelines provide no recommendations on the specific approach for the HCY4 subgroup. It is unclear whether multimodal balance training is also effective in people with advanced PD (Hoehn & Yahr stage 4). In chapter 6, I performed an exploratory prospective, single-blind, randomized clinical trial to study the effectiveness of multimodal training with and without rhythmical auditory stimuli in people with advanced PD. People with Parkinson’s disease in Hoehn & Yahr stage 4 were assigned randomly into two groups: (1) RAS-supported intervention and regular intervention. Training was performed for 5 weeks, 2 times/week. Primary outcome was the Mini-BESTest (MBEST) score immediately after the training period. Assessments were performed by a single, blinded assessor at baseline, immediately post intervention, and after one and 6-months follow-up. Immediately post-intervention, both intervention groups improved significantly on the MBEST scores, without differences between both intervention modalities. In both groups, results were retained at one-month follow-up. At 6-months follow-up, the effects were retained only in the RAS-supported intervention group. For both intervention groups, no improvements were found on secondary outcome measures for gait.

Our study highlights that multimodal balance training (both with and without rhythmical auditory stimuli) is feasible in patients with advanced disease stages, as it did not result in falls and serious adverse events. We found a minimally clinically relevant difference for the MBEST test, which means that the average improvement (both immediately post-intervention and at one-month follow-up) was clinically relevant. Taken together, our findings further supports the importance of non-pharmacological intervention in the management of axial problems as gait and balance in people with PD in advanced stages (HCY4).

Key message
Both RAS-supported multimodal balance training and regular multimodal balance training improve balance in people with PD in advanced disease stages. Effects appear to sustain longer in the RAS-supported training group.

Novel concept in cueing approach
Freezing of gait (FOG) in PD is not restricted to walking. Indeed, patients can also experience freezing in the upper limbs (FOUL). In chapter 7, I described a case report of a 64-year-old woman with a 30-year history of PD (HCY stage 4). Despite optimal pharmacological and non-pharmacological treatment, she experienced FOG multiple times a day, which improved markedly in the presence of external cueing. During several upper limb tasks, the patient experienced the same “gluing” sensation as during FOG. The patient was able to overcome the FOUL-episodes by applying external and internal cueing strategies, similar to cueing strategies implemented for FOG.

Key message
People with PD can able to overcome freezing in the upper limbs by applying external and internal cueing strategies, similar to cueing strategies implemented for freezing of gait.

Resumo em Português (in Portuguese)
As deficiências de equilíbrio e da marcha na doença de Parkinson (DP) melhoram apenas parcialmente com o tratamento farmacológico e cirúrgico. Portanto, as intervenções não farmacológicas, como a fisioterapia, são elementos importantes no manejo clínico geral. Nesta tese, primeiramente tive como objetivo estudar a avaliação clínica e o manejo do equilíbrio e das quedas na DP, desenvolvendo e avaliando uma nova intervenção para melhorar o equilíbrio e a marcha. Em seguida, estabeleci perfis de pacientes (subgrupos) e doses personalizadas de uma intervenção de equilíbrio. Por fim, relatei os efeitos do estímulo no congelamento dos membros superiores.

Avaliação clínica
As quedas são comuns na doença de Parkinson (DP) e podem resultar em lesões relacionadas às quedas, medo de cair, diminuição de atividades físicas e, por fim, redução da qualidade de vida. Para quebrar esse ciclo vicioso, é necessário um programa de tratamento individualizado com o objetivo de melhorar o equilíbrio e prevenir quedas. Isso começa com um exame clínico completo - não apenas para determinar por que a pessoa com DP cai e quais fatores de risco para quedas estão presentes, mas também para avaliar seu impacto na qualidade de vida da pessoa. O Capítulo 2 fornece dicas e truques sobre como os clínicos podem identificar fatores de risco extrínsecos e intrínsecos para quedas e como padrões estereotipados de queda podem ser reconhecidos. Eu discuti nesse capítulo como uma perda transitória de consciência pode ser identificada e também apresentei como fazer seu diagnóstico diferencial. Finalmente, descrevi uma bateria de testes clínicos que ajudam a desvendar o mecanismo subjacente de uma queda. Após o exame clínico, o médico pode prescrever um programa de prevenção de quedas adaptado aos fatores contribuintes identificados, que pode incluir uma mudança no tratamento farmacológico ou a prescrição de um tratamento não farmacológico adequado. As quedas na DP são tipicamente de natureza multifatorial e, portanto, os médicos não devem parar de buscar mecanismos de causa apenas quando um fator de risco é identificado. Além disso, conforme a doença progride, fatores de risco intrínsecos adicionais podem se desenvolver, portanto, avaliações periódicas continuam sendo necessárias.

Mensagem chave
Quedas em pessoas com doença de Parkinson são o resultado combinado de fatores de risco intrínsecos e extrínsecos, que podem ser desvendados por uma combinação de avaliações subjetivas e objetivas e que, subsequentemente, constituem o ponto de partida de um programa de tratamento personalizado adaptado ao conjunto único de risco de cada indivíduo fatores.

Gerenciamento clínico do equilíbrio
No capítulo 4, realizei um ensaio clínico prospectivo, simples-cego e randomizado para estudar a eficácia do treinamento de equilíbrio com e sem pistas auditivas rítmicas. Neste grande estudo, os participantes com DP foram aleatoriamente designados a um dos três grupos experimentais: (1) treinamento de equilíbrio multimodal apoiado por estímulos auditivos rítmicos (RAS-supported); (2) treino de equilíbrio multimodal regular sem estímulos auditivos rítmicos (Regular); e (3) intervenção de controle envolvendo um programa de educação geral (protocolo descrito no capítulo 3). O treinamento foi realizado durante 5 semanas, 2 vezes / semana. O desfecho primário foi a pontuação do Mini-BESTest (MBEST) imediatamente após o período de treinamento. As avaliações foram realizadas por um único avaliador cego no início do estudo, imediatamente após a intervenção e após um e 6 meses de acompanhamento. Nosso estudo relatou duas novas descobertas importantes. Primeiro, mostramos que o treinamento de equilíbrio multimodal apoiado por RAS é mais eficaz do que o treinamento de equilíbrio multimodal regular para melhorar o equilíbrio. Suspeitamos que o treinamento de equilíbrio multimodal apoiado por RAS estimula as habilidades motoras cognitivas residuais em DP de forma mais eficaz do que o treinamento de equilíbrio multimodal regular. Em segundo lugar, os efeitos do treinamento (particularmente aqueles do treinamento de equilíbrio multimodal apoiado por RAS) foram mantidos até o acompanhamento de 6 meses. As melhorias nos escores MBEST não foram apenas significativas, mas também excederam o erro padrão encontrado anteriormente para uma medição de teste-reteste e diferença mínima clinicamente relevante.

Mensagem chave
No capítulo 4, avaliei o treinamento de equilíbrio multimodal apoiado por RAS e o treinamento de equilíbrio multimodal regular. Ambas as intervenções de treinamento melhoraram o desempenho do equilíbrio, em comparação com os controles (programa educacional). O treinamento de equilíbrio multimodal suportado por RAS foi mais eficaz do que o treinamento de equilíbrio multimodal regular. Apenas o grupo de treinamento de equilíbrio multimodal suportado por RAS manteve os efeitos no acompanhamento de longo prazo (6 meses). Este estudo forneceu evidências de classe II de que a combinação de fisioterapia com pistas auditivas (treinamento de equilíbrio multimodal) tem efeitos maiores e mais prolongados do que a fisioterapia regular sozinha na melhoria do desempenho do equilíbrio em DP.

Determinantes clínicos: subgrupos e gravidade da DP
Para alcançar o potencial das intervenções não farmacológicas na doença de Parkinson (DP), é necessário um tratamento individualizado. O treinamento de equilíbrio multimodal com suporte de RAS pode melhorar o equilíbrio e o ganho em DP, mas não está claro se os freezers e não freezers se beneficiam. Análises de subgrupos anteriores mostraram que os participantes com DP com congelamento da marcha (FOG) podem responder de forma diferente às intervenções não farmacológicas em comparação com os não congeladores. No capítulo 5, apresentei uma análise de subgrupo secundária para freezers e não freezers, com base em meu grande ensaio clínico randomizado descrito anteriormente (capítulo 4). Em ambos os freezers e não freezers, o treinamento multimodal apoiado por RAS e o treinamento regular melhoraram significativamente as pontuações do Mini-BESTest em comparação com a linha de base e em comparação com o grupo de controle. A melhora foi maior para o treinamento apoiado por RAS em comparação com o treinamento regular, tanto para freezers quanto para não freezers. Apenas o grupo de treinamento com suporte de RAS manteve as melhorias em comparação com as medições da linha de base no acompanhamento de 6 meses, e isso foi verdadeiro para freezers e não freezers. Tomados os resultados em conjunto, esta análise secundária sugere que adicionar estímulos auditivos rítmicos ao treinamento de equilíbrio é benéfico para freezers e não freezers, pelo menos em pessoas com estágios de doença leves a moderados da DP.

Mensagem chave
O treinamento multimodal apoiado por RAS é eficaz para melhorar o desempenho do equilíbrio em freezers e não freezers com estágios de doença leves a moderados.

As evidências da eficácia da fisioterapia em pessoas com DP em estágio avançado são escassas. As diretrizes atuais de fisioterapia não fornecem recomendações sobre a abordagem específica para o subgrupo H & Y4. Não está claro se o treinamento de equilíbrio multimodal também é eficaz em pessoas com DP avançada (Hoehn & Yahr estágio 4). No capítulo 6, realizei um ensaio clínico prospectivo exploratório, simples-cego e randomizado para estudar a eficácia do treinamento multimodal com e sem estímulos auditivos rítmicos em pessoas com DP avançado. Pessoas com doença de Parkinson no estágio 4 de Hoehn & Yahr foram designados aleatoriamente em dois grupos: (1) intervenção apoiada por RAS e intervenção regular. O treinamento foi realizado durante 5 semanas, 2 vezes / semana. O desfecho primário foi a pontuação do Mini-BESTest (MBEST) imediatamente após o período de treinamento. As avaliações foram realizadas por um único avaliador cego no início do estudo, imediatamente após a intervenção e após um e 6 meses de acompanhamento. Imediatamente após a intervenção, ambos os grupos de intervenção melhoraram significativamente nos escores MBEST, sem diferenças entre as duas modalidades de intervenção. Em ambos os grupos, os resultados foram retidos no acompanhamento de um mês. No acompanhamento de 6 meses, os efeitos foram mantidos apenas no grupo de intervenção com suporte de RAS. Para ambos os grupos de intervenção, não foram encontradas melhorias nas medidas de resultados secundários para marcha.

Nosso estudo destaca que o treinamento do equilíbrio multimodal (com e sem estímulos auditivos rítmicos) é viável em pacientes em estágios avançados da doença, pois não resultou em quedas e eventos adversos graves. Encontramos uma diferença minimamente clinicamente relevante para o teste MBEST, o que significa que a melhora média (imediatamente após a intervenção e no acompanhamento de um mês) foi clinicamente relevante. Tomados em conjunto, nossos achados apóiam ainda mais a importância da intervenção não farmacológica no manejo de problemas axiais como marcha e equilíbrio em pessoas com DP em estágios avançados (H & Y4).

Mensagem chave
Tanto o treinamento de equilíbrio multimodal apoiado por RAS quanto o treinamento de equilíbrio multimodal regular melhoram o equilíbrio em pessoas com DP em estágios avançados da doença. Os efeitos parecem durar mais tempo no grupo de treinamento apoiado por RAS.

Novo conceito na abordagem com pistas
O congelamento da marcha (FOG) na DP não se restringe à caminhada. Na verdade, os pacientes também podem experimentar congelamento nos membros superiores (FOUL). No capítulo 7, descrevi um relato de caso de uma mulher de 64 anos com uma história de DP de 30 anos (HCY estágio 4). Apesar do tratamento farmacológico e não farmacológico ideal, ela experimentou FOG várias vezes ao dia, que melhorou acentuadamente na presença de dicas externas. Durante várias tarefas de membro superior, a paciente experimentou a mesma sensação de “colagem” que durante FOG. A paciente foi capaz de superar os episódios FOUL aplicando estratégias de cueing externas e internas, semelhantes às estratégias de cueing implementadas para FOG.

Mensagem chave
Pessoas com DP podem superar o congelamento nos membros superiores aplicando estratégias de dicas externas e internas, semelhantes às estratégias de dicas implementadas para o congelamento da marcha.