Sarah Zandvliet

Veranderingen in de hersenen treden gedurende de gehele levensduur van de mens op en kunnen specifieke functies versterken of verzwakken. Dit proces van leerafhankelijke plasticiteit is, naast reactieve plasticiteit, belangrijk in de revalidatie na een beroerte. Of leerafhankelijke plasticiteit ook reactieve plasticiteit kan beïnvloeden is nog niet bekend.

Doel van dit proefschrift
Binnen de in dit proefschrift beschreven studies is onderzoek gedaan naar spontaan neurobiologisch herstel, voorspellers van dit proces vroeg na de beroerte en factoren die dit proces negatief of positief kunnen beïnvloeden. Om therapieën effectief en efficiënt toe te passen en een realistische verwachting van het herstel en het leven met een beroerte te geven, is het belangrijk goed te kunnen voorspellen of en hoeveel iemand neurologisch en functioneel zal herstellen. Momenteel kan men nog niet voor elke individuele patiënt voorspellen of hij of zij zal verbeteren. Daarnaast is nog nauwelijks bekend welke factoren spontaan neurobiologisch herstel positief of negatief beïnvloeden en of bepaalde therapieën herstel kunnen verhogen of versnellen.

De eerste hoofdstukken van dit proefschrift betreffen observationele studies waarin het verloop van spontaan neurobiologisch herstel wordt beschreven in het eerste half jaar na de beroerte. Daarbij is gekeken naar voorspellers en mogelijke belangrijke factoren voor het motorische herstel van de arm en hand. In het tweede deel van dit proefschrift is gekeken of leerafhankelijke plasticiteit versterkt kan worden door middel van non-invasieve hersenstimulatie. Daarnaast wordt het protocol beschreven van een gerandomiseerde studie naar het effect van non-invasieve hersenstimulatie op stabalans in de vroege fase na een beroerte. Door een combinatie van hersenstimulatie tijdens stabalanstraining al vroeg na een beroerte te geven kan onderzocht worden of deze combinatietherapie een meerwaarde heeft door leerafhankelijke plasticiteit te stimuleren in de tijdsperiode waarbinnen ook spontaan neurobiologisch herstel plaats kan vinden.

Spontaan neurobiologisch herstel na een beroerte

In hoofdstuk 2 is gekeken naar stoornissen in de waarneming van tast, pijn, temperatuur en het gevoel voor houding en beweging na de beroerte, samen somatosensorische functiestoornissen genoemd. Hierbij is gekeken naar de invloed van somatosensorische functiestoornissen op het motorisch herstel van de arm en hand in de eerste 6 maanden na een beroerte. In een groep van 94 patiënten die in de eerste 3 weken na de beroerte zowel motorische als somatosensorische functiestoornissen van de arm en hand hadden is het herstel op beide domeinen herhaald in de tijd gemeten. In dit prospectieve onderzoek is gekeken of het verbeteren van de functiestoornissen op beide domeinen verklaard zou kunnen worden door het domeinoverstijgende proces van spontaan neurobiologisch herstel. Daarnaast is gekeken of een somatosensorische functiestoornis een mogelijke beperkende invloed heeft op het motorisch herstel van de arm en hand.

De resultaten lieten zien dat de relatie tussen beide domeinen voor een belangrijk deel verklaard kan worden door een generiek domeinoverstijgend proces van spontaan neurobiologisch herstel. Binnen de onderzochte populatie had een ernstige somatosensorische functiestoornis niet per se een remmende werking op motorisch herstel. Wel was het niet of slecht herstellen van de somatosensorische functiestoornis in de maanden na de beroerte gerelateerd aan een verminderd motorisch herstel. Concluderend lijkt het herstel van somatosensorische functiestoornissen voorwaardelijk te zijn voor volledig motorisch herstel en is het belangrijk om beide functiestoornissen te monitoren vroeg na een beroerte.

Klinische meetschalen geven een beeld van de mate van herstel van een patiënt. Sommige meetschalen, kort na de beroerte of herhaaldelijk gemeten, geven informatie over het verwachte verloop van het herstel en kunnen gedeeltelijk voorspellen hoe iemand gaat herstellen in de daaropvolgende maanden. Om herstel beter te begrijpen moet gezocht worden naar markers in de hersenen die voorspellend zijn voor spontaan neurobiologisch herstel. Hersenactiviteit gemeten met behulp van elektro-encefalografie (EEG) zou mogelijke markers voor spontaan neurobiologisch herstel kunnen opleveren. In hoofdstuk 3 t/m 5 van dit proefschrift is onderzoek gedaan naar deze mogelijke markers vanuit het EEG.

Voor de onderzoeken in hoofdstuk 3 en 5 zijn patiënten gedurende het eerste half jaar na de beroerte gevolgd om het herstel van de arm- en handfunctie in kaart te brengen en prospectief te onderzoeken of dit herstel gerelateerd is aan maten vanuit het EEG. Patiënten zijn voor dit onderzoek binnen de eerste 3 weken en vervolgens op 5, 12 en 26 weken na de beroerte gemeten. Deze metingen vonden plaats in een speciaal ingerichte meetbus met benodigde apparatuur om metingen op locatie te kunnen uitvoeren. Hierdoor konden patiënten worden onderzocht zonder dat de patiënt hiervoor hoefde te reizen. Naast EEG werden verschillende klinische meetschalen herhaaldelijk afgenomen om het herstel van elke patiënt over de tijd te kunnen volgen.

Hoofdstuk 3 beschrijft de ontwikkeling van verschillende EEG-maten over de tijd bij 41 patiënten met een primair herseninfarct. EEG werd gemeten tijdens rust met de ogen open. In overeenstemming met eerdere onderzoeken werd bij patiënten een verhoogde delta-activiteit (frequentieband 1–4 Hz) gevonden in de aangedane hersenhelft. De EEG-maten normaliseerden geleidelijk over de eerste 6 maanden, ook voorbij 12 weken na de beroerte, waardoor het patroon niet volledig overeen kwam met het spontaan neurobiologisch herstel gemeten met de klinische maten. De verhouding tussen delta-activiteit in de aangedane en niet-aangedane hersenhelft (BSI delta) en de verhouding tussen delta- en alpha-activiteit (frequentieband 7–12 Hz) in de aangedane hersenhelft (DAR AH), waren gerelateerd aan verbeteringen in globaal neurologische stoornissen, gemeten met de National Institutes of Health stroke scale (NIHSS). Alleen BSI delta was gerelateerd aan het motorisch herstel, gemeten met de Fugl-Meyer motor assessment van de arm (FM-UE). Concluderend lijkt rust EEG een indicatie te geven van de globale neurologische schade in de hersenen. Voor het voorspellen van motorisch herstel lijken specifiekere neurofysiologische maten nodig te zijn.

In hoofdstuk 4 en 5 is onderzoek gedaan met behulp van een systeem identificatie techniek waarmee gekeken kan worden hoe het signaal van een mechanische beweging van de pols wordt verwerkt in de hersenen. Met behulp van een robotarm werd de pols passief bewogen in een patroon met specifieke frequenties; dit verstoringssignaal werd vervolgens vergeleken met gelijktijdig gemeten EEG-activiteit. De overeenkomst tussen beide signalen werd vervolgens berekend als de positie-corticale coherentie (PCC), de overeenkomst tussen de polsbeweging en het gemeten EEG-signaal. Aangezien deze maat voor signaaloverdracht gerelateerd is aan somatosensorische functie, wat belangrijk is voor de sturing van beweging, zou het ook een mogelijke marker kunnen zijn voor het te verwachten motorisch herstel vlak na een beroerte. Nadat eerder onderzoek heeft laten zien dat PCC betrouwbaar kan worden gemeten in gezonde proefpersonen, is in hoofdstuk 4 geconstateerd dat dit ook het geval is bij patiënten met een beroerte. Ook werd gevonden dat de PCC-maten gerelateerd waren aan de motorische functie van patiënten met een beroerte.

Deze resultaten gaven aanleiding tot de longitudinale studie in hoofdstuk 5, waarbij PCC gemeten is in 48 patiënten gedurende de eerste 6 maanden na de beroerte. Motorische functiestoornissen van de arm en hand werden gemeten met de FM-UE en somatosensorische functiestoornissen van de vinger en pols met de Erasmus MC modificatie van de Nottingham sensory assessment (EmNSA). In dit onderzoek kwam naar voren dat het patroon van de ontwikkeling van de PCC-maten over de tijd parallel verloopt met de snelle spontane verbetering in motorische en somatosensorische functiestoornissen, in de eerste weken na de beroerte. Deze stijgende lijn vlakt vervolgens af tussen 12 en 26 weken na de beroerte. Daarmee lijkt PCC, in ieder geval deels, het proces van spontaan neurobiologisch herstel te meten. De PCC-maten bleken gerelateerd te zijn aan somatosensorische functie maar niet aan motorische functie. In de groep patiënten die, ondanks een zeer zwaar aangedane motorische functie van de arm, in de eerste 3 weken na de beroerte later toch een goed herstel lieten zien, waren de gemeten PCC-waardes significant hoger dan in de groep die geen goed herstel van motorische functie liet zien. Dit resultaat lijkt er op te wijzen dat de hersenen een sterkere reactie geven op het verstoringssignaal in de groep patiënten die een groter herstel lieten zien. Concluderend lijkt PCC niet alleen iets te zeggen over de intactheid van de signaaloverdracht tussen de pols en de hersenen, maar lijkt ook de sterkte van de reactie van hersenen informatief te kunnen zijn. Deze resultaten laten potentieel zien voor de toekomst maar kunnen in vervolgonderzoek nog verbeterd worden door geavanceerde methodes die de betrouwbaarheid van de meting zullen moeten verbeteren.

Modulatie van sensomotorisch herstel na een beroerte

Aangezien stabalans belangrijk is voor veel activiteiten in het dagelijks leven, zoals lopen en het uitvoeren van transfers, is het streven dit zo snel mogelijk na de beroerte te verbeteren. Mogelijk zijn de hersenen direct na de beroerte gevoeliger en ontvankelijker voor leren en kan daarmee spontaan neurobiologisch herstel beïnvloed worden. In hoofdstuk 6 en 7 is onderzocht of het verbeteren van stabalans na een beroerte versneld kan worden door tijdens een balanstraining hersenstimulatie te geven. Transcraniële direct current stimulatie (tDCS) is een niet-invasieve techniek waarbij de neuronen onder de positief geladen elektroden in een verhoogde staat van paraatheid gebracht kunnen worden. Het idee achter deze hersenstimulatie is dat als de neuronen tijdens het uitvoeren van een taak sneller vuren, men daardoor sneller een taak zou kunnen leren. In dierexperimenteel onderzoek zijn na het toepassen van tDCS groeihormonen gemeten die gerelateerd zijn aan leerprocessen. Mogelijk kan deze techniek het (her)leren van activiteiten of vaardigheden in de revalidatie versnellen of mogelijk zelfs spontaan neurobiologisch herstel beïnvloeden.

De kleine hersenen (het cerebellum) spelen een belangrijke rol bij de controle van de stabalans en tijdens het leren van een nieuwe taak. Mits de beroerte niet het cerebellum heeft getroffen zou het optimaliseren van de processen in het cerebellum door middel van een combinatie van training en tDCS een positief effect kunnen hebben op de stabalans bij patiënten met een beroerte. In hoofdstuk 6 is onderzoek gedaan naar de korte termijneffecten van cerebellaire tDCS voor het verbeteren van de stabalans bij 15 patiënten die langer dan 6 maanden voor het onderzoek een beroerte hebben gehad maar nog steeds balansstoornissen hadden. Stabalans werd in dit onderzoek gemeten met behulp van een krachtenplaat waarmee schommelingen in de lichaamspositie gemeten kunnen worden tijdens staan, staan met de ogen dicht en staan met een voet voor de andere (tandemstand). De resultaten lieten zien dat patiënten na elke trainingssessie stabieler stonden in de tandemstand. In de trainingssessie waarbij de hersenstimulatie gegeven werd aan de zijde van het cerebellum die verbonden is met het aangedane been was de meeste vooruitgang in stabalans zichtbaar. Voor het bewerkstelligen van een merkbare verbetering in het dagelijks leven van patiënten is meer dan een enkele trainingssessie nodig.

Om dit te onderzoeken is een gerandomiseerde en geblindeerde effectstudie opgezet beschreven in hoofdstuk 7. In deze studie werd gekeken wat het effect is van een intensieve balanstraining van meerdere weken, toegepast in de eerste weken na de beroerte. Hierbij zijn klinische meetschalen gecombineerd met metingen met behulp van een krachtplaat en EEG. Door deze combinatie van technieken kan niet alleen gekeken worden naar het effect van deze gecombineerde training, maar ook meer inzicht gekregen worden in de onderliggende processen van spontaan neurobiologisch herstel.

In de algemene discussie in hoofdstuk 8 wordt geconcludeerd dat toekomstig onderzoek zich zal moeten richten op het verder in kaart brengen van de voorspelbaarheid en beïnvloedbaarheid van spontaan neurobiologisch herstel. Hierin moet een onderscheid gemaakt worden in factoren die iets zeggen over de ernst van de beroerte, bijvoorbeeld de NIHSS-score vlak na de beroerte, en factoren die meerwaarde hebben om het daadwerkelijke herstel in de eerste 6 maanden na de beroerte in kaart te brengen, bijvoorbeeld de verbetering van motorische functie gemeten met de FM-UE. Om het effect van revalidatie-interventies goed te kunnen meten zijn gerandomiseerde effectstudies nodig waarbij in de opzet van het onderzoek rekening gehouden moet worden met het spontane neurobiologische herstel. Het spontane neurobiologische herstelproces zorgt immers in een specifieke groep patiënten voor verbeteringen, terwijl dit in anderen achterblijft. Toekomstig onderzoek naar de meerwaarde van vroeg ingezette interventies zal daarom duidelijk onderscheid moeten maken tussen het mogelijke effect van een interventie en het eventuele spontane neurologische herstel.

Dit kan gedaan worden door hypotheses te richten op een specifieke subgroep van patiënten die bij aanvang zowel in tijd als ernst prognostisch vergelijkbaar zijn en daarmee kansrijk zijn om een eventueel interactie-effect te vertonen tussen enerzijds het spontane neurobiologische herstel en anderzijds therapie. Deze selectie van een homogene groep dient plaats te vinden samen met een randomisatieprocedure. Om interactie-effecten te kunnen meten zullen naast klinische ook technologische meetinstrumenten gebruikt moeten worden die in staat zijn om kwaliteit van bewegen te kunnen meten. Deze aanbevelingen zijn in lijn met de recente consensus van experts in het onderzoeksveld en zullen er in de toekomst voor moeten zorgen dat patiënten met een beroerte therapie op maat gegeven kan worden.