Tammo Brunekreef

Systemische Lupus Erythematosus (SLE) is een zeldzame systemische auto-immuunziekte met een prevalentie van 43.7 per 100.000 personen. De klachten die erdoor kunnen ontstaan variëren van relatief milde symptomen, zoals spier- en gewrichtsklachten of een karakteristieke huiduitslag, tot invaliderende of zelfs levensbedreigende symptomen, zoals psychoses en ontstekingen van de inwendige organen. Door de grote variatie aan symptomen die door SLE veroorzaakt kunnen worden, is het stellen van de diagnose vaak lastig. Veel van de symptomen die door SLE kunnen worden veroorzaakt, zijn niet specifiek voor SLE en hebben ook vele andere, vaker voorkomende mogelijke oorzaken. Dit leidt vaak tot een diagnostisch delay, waarbij de periode tussen het ontstaan van de eerste klachten en het stellen van de diagnose regelmatig maanden tot enkele jaren duurt. In deze periode kan de onbehandelde ziekte orgaanschade veroorzaken en hiernaast patiënten een zware ziektelast bezorgen. Hierom is het belangrijk om het diagnostische proces voor SLE te verbeteren en dit diagnostische delay te verkleinen.

Deel 1
Omdat SLE een weinig voorkomend ziektebeeld is, is het lastig om goede data te verzamelen om onderzoek mee te verrichten. Het opzetten van gestructureerde trials om deze data te verzamelen kost veel tijd en geld. Hierom wordt er ook gekeken naar andere bronnen van data die voor onderzoeksdoeleinden te verzamelen, zoals het Elektronisch Patiënten Dossier (EPD). Een van de belangrijkste functies van het EPD is het vastleggen van gegevens die voor de begeleiding van het ziekteproces van de patiënten belangrijk zijn, waaronder symptomen en diagnoses. Door deze functie bevat het EPD een grote hoeveelheid data die potentieel zeer relevant is voor het beantwoorden van onderzoeksvragen. Een grote uitdaging bij het verzamelen van deze data voor onderzoeksdoeleinden is dat het EPD veel vrije tekst of ongestructureerde data bevat, wat lastig te verwerken is.
In de meeste gevallen wordt relevante data handmatig uit het EPD verzameld door het uitvoeren van dossieronderzoek, wat tijdrovend is en een aanzienlijke inter- en intraobserver variatie heeft. In Hoofdstuk 2 beschrijven we hoe wij een algoritme hebben gemaakt om relevante informatie uit data uit het EPD te kunnen filteren. Voor ons onderzoek ging dit met name om het al dan niet hebben van een diagnose van SLE. Met ons algoritme tonen we aan dat de ongestructureerde data uit het EPD gebruikt kan worden om op een geautomatiseerde, en hiermee repliceerbare, manier relevante informatie te verkrijgen, welke voor onderzoeksdoeleinden hergebruikt kan worden. Dit doet ons algoritme door te zoeken naar het voorkomen van specifieke kernwoorden en hierbij de context van deze kernwoorden te evalueren, om bijvoorbeeld negaties te herkennen. Dergelijke hulpmiddelen kunnen helpen grootschalig dossieronderzoek te faciliteren.

Deel 2
De diagnose van SLE is een klinische diagnose die gesteld wordt op basis van een combinatie van klinische en immunologische kenmerken. Een van de belangrijkste immunologische kenmerken van SLE is de aanwezigheid van autoantistoffen. Over de jaren zijn er meer dan 100 verschillende autoantistoffen ontdekt die geassocieerd worden met SLE. Veel van deze autoantistoffen zijn gericht tegen antigenen uit de celkern en vallen hierdoor in de groep van de antinuclear antibodies (ANAs). Deze autoantistoffen spelen een belangrijke rol in de pathofysiologie van SLE. Van een aantal autoantistoffen is bekend dat ze zelfs jaren voor de diagnose van SLE voor kunnen komen in het bloed van toekomstige patiënten, wat potentie biedt voor het gebruik van autoantistoffen als biomarkers voor vroege diagnostiek. Veel van deze antistoffen komen echter ook voor bij een klein deel van de gezonde populatie, wat de potentie voor een screeningstest in de algemene populatie beperkt. De aanwezigheid van deze autoantistoffen in gezonde mensen zou gezien kunnen worden als een vorm van benigne auto-immuniteit, zonder dat dit tot het ontstaan van een auto-immuunziekte leidt.
In het ziekenhuis komt het regelmatig voor dat patiënten een positieve uitslag hebben voor een ANA-test, zonder dat deze patiënten een diagnose van een auto-immuunziekte krijgen. In Hoofdstuk 5 hebben we onderzocht of deze positieve testen gezien moeten worden als een teken van een mogelijke toekomstige auto-immuunziekte of als klinisch irrelevant. We tonen aan dat slechts een klein deel van de patiënten met klachten die gerelateerd kunnen worden aan een auto-immuunziekte uiteindelijk daadwerkelijk een dergelijke diagnose krijgen. Een positieve ANA-test was op zichzelf een slechte voorspeller voor het later krijgen van een diagnose van een auto-immuunziekte. Het hebben van zowel symptomen als de aanwezigheid van specifieke ANAs gerelateerd aan de verdachte auto-immuunziekte, was wel een sterkere voorspeller van progressie naar ziekte, alhoewel dit nog steeds weinig voor komt.
Hoewel de voorspellende waarde van individuele antistoffen ogenschijnlijk beperkt is, laten we in Hoofdstuk 4 zien dat het maken van profielen van autoantistoffen aanvullende kansen biedt. In dit onderzoek hebbe we een groot cohort met SLE-patiënten en meerdere relevante controlegroepen gebruikt om profielen van autoantistoffen te creëren. Vervolgens tonen we aan dat toekomstige SLE-patiënten vaak al voor de diagnose een profiel aan autoantistoffen vertonen dat gebruikt kan worden om patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van SLE in een vroege fase te identificeren.
In Hoofdstuk 3 tonen we aan dat antistoffen gericht tegen CpG oligodeoxynucleotides (ODNs) een hoge prevalentie hebben in het bloed van patiënten met SLE, en hiermee ook een belangrijke bijdrage leveren aan het vormen van de autoantistof profielen. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat CpG ODNs onder andere plasmacytoide dendritische cellen (pDCs) kunnen stimuleren via TLR9. pDCs zijn belangrijke producenten van inflammatoire type I interferons (IFN), en zijn hiermee waarschijnlijk voor een groot deel verantwoordelijk voor de toename van de zogeheten IFN signature in patiënten met SLE. In Hoofdstuk 6 hebben we de relatie tussen autoantistoffen en de IFN signature verder onderzocht. Hierbij tonen we aan dat antistoffen gericht tegen EphB2, RipP1, en RNP70 geassocieerd zijn met een hoge IFN-score.
In Hoofdstuk 7 hebben we een overzicht gemaakt van recente ontwikkelingen op het gebied van diagnostiek naar SLE. Hierbij hebben we zowel naar autoantistoffen als naar andere biomarkers, zoals chemokines, cytokines, RNAs en genexpressie gekeken. Hoewel dit overzicht geen perfecte biomarker identificeerde, geeft het wel meer inzicht in de pathofysiologie van SLE. We beargumenteren dat de kwaliteit van diagnostische studies significant verbeterd zou kunnen worden door het opzetten van grote population-based cohorten. Deze cohorten kunnen voor veel ziektebeelden interessante inzichten opleveren, en specifiek voor SLE het mogelijk maken om onderzoek te doen naar de immunologische veranderingen in patiënten, voorafgaand aan het stellen van de diagnose.

Conclusie
In dit proefschrift laat ik zien hoe we diverse innovatieve manieren hebben gebruikt om zowel klinische als immunologische data te verzamelen. We laten zien dat technische hulpmiddelen ontworpen kunnen worden om aanvullende databronnen voor onderzoek aan te boren. We hebben de aanwezigheid van diverse autoantistoffen en hun relatie met andere immunologische verschijnselen uitgediept, en laten zien dat profielen van autoantistoffen gebruikt kunnen worden om toekomstige patiënten met SLE in een vroeg stadium te herkennen, met als doel de diagnostische delay hiermee te verkorten.