Laurens Bosman

Aritmogene Rechter Ventrikel Cardiomyopathie (ARVC) is een erfelijke hartspierziekte die voornamelijk in het rechter ventrikel (RV) tot uiting komt, door de pathologische progressieve vervanging van spierweefsel door vettige fibrose. ARVC gaat gepaard met een hoog risico op ventriculaire hartritmestoornissen of plotse hartdood. Vroeg detectie en risicopredictie zijn twee methodes waarmee plotse hartdood voorkomen kan worden, echter blijkt dit een uitdaging in de praktijk.

De diagnose ARVC is gebaseerd op de 2010 Task Force Criteria (TFC), die momenteel ter discussie staan gezien deze niet gevoelig genoeg zijn voor vroeg detectie. Uit recente studies zijn reeds enkele suggesties naar voren gekomen, zoals het toevoegen van objectieve wandbeweging analyse middels echocardiografie (“strain”), en/of vettig fibrose weefsel analyse door gebruik te maken van MRI met gadolinium contrast. Helaas is er nog onvoldoende bewijs dat deze technieken daadwerkelijk zullen leiden tot verbetering. Een ander punt van discussie is dat de 2010 TFC zich teveel beperkt tot het rechter ventrikel, wat voortkomt uit de klassieke beschrijving van ARVC waar met name het rechter ventrikel wordt aangedaan. Door verbeterde beeldvorming technieken werd over de jaren herhaaldelijk aangetoond dat vaker dan gedacht dezelfde vettige fibrose ook aanwezig is in het linker ventrikel. In toenemende mate worden nu atypische uitingen beschreven van patiënten waarbij het linker ventrikel zelfs meer is aangedaan dan het rechter ventrikel, of een combinatie beeld, die daardoor niet voldoen aan diagnose volgens de 2010 TFC. Als antwoord op dit probleem gebruiken veel onderzoekers tegenwoordig termen als aritmogene cardiomyopathie (ACM) of zelfs aritmogene linker ventrikel cardiomyopathie (ALVC). Dit schept helaas verwarring, omdat er nog geen consistente definitie is vastgelegd.

Na het vaststellen van de diagnose, het liefst in een zo vroeg mogelijk stadium, is het primaire behandeldoel het voorkomen van plotse hartdood. Op dit moment is de enige bewezen methode een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD). Echter, het plaatsen en ook het dragen van een ICD gaat gepaard met risico’s op complicaties en kan een fysieke en psychische belasting met zich meebrengen. Het is daarom in het belang van de patiënt om een zorgvuldige afweging te maken of het risico op plotse hartdood groot genoeg is om een ICD te verantwoorden. Hoewel voor patiënten met ARVC het risico op plotse hartdood relatief hoog is op populatieniveau, blijkt dit risico sterk te variëren op individueel niveau. Het zo nauwkeurig mogelijk inschatten van het risico van individuele patiënten is derhalve cruciaal om zoveel mogelijk plotse hartdood te voorkomen met tijdige ICD-plaatsing in patiënten die dit nodig hebben, en om tegelijkertijd zoveel mogelijk onnodige ICD-plaatsingen te voorkomen. Om artsen te helpen met deze belangrijke klinische uitdaging, hebben onderzoekers en experts over de afgelopen jaren verschillende methoden en richtlijnen voorgesteld. De beschikbare opties op dit moment zijn in totaal vier verschillende op “expert-opinie” gebaseerde stratificatie schema’s, met daarnaast recentelijk ook twee op data-gebaseerde multivariabele risico predictie modellen. In afwachting van solide bewijs uit klinische validatie studies, ontbreekt het momenteel aan een consensus welk van deze methodes het beste is om toe te passen in de dagelijkse praktijk.

De hoofddoelen van het onderzoek in deze thesis zijn: (1) verbeteren van diagnostiek; (2) verbeteren van risicostratificatie; en (3) het ontwikkelen van een duurzaam patiënten register en database gebruik makende van de nieuwste technieken waarmee onderzoek sneller, efficiënter en veiliger kan worden uitgevoerd, en internationale samenwerking makkelijker maakt. Hieronder worden de hoofdstukken met de studies gebundeld in deze thesis kort samengevat.

Het vooronderzoek en database ontwerp

Het onderzoek in dit proefschrift start met het verzamelen, analyseren en samenvatten van de afgelopen decennia aan onderzoek. In hoofdstuk 3 verrichtten we een systematische beoordeling en meta-analyse van al het beschikbare bewijs uit eerdere studies naar kenmerken die in ARVC-patiënten geassocieerd zijn met een verhoogd risico op levensbedreigende ritmestoornissen (i.e. “risicofactoren”). De elektronische zoekmethode verricht in MEDLINE en Embase leverde in totaal 45 studies op, met een mediaan cohort grootte van 70 patiënten en 5 jaar follow-up. De gemiddelde incidentie van levensbedreigende ritmestoornissen gerapporteerd in deze studies varieerde tussen 3.7-10.6% per jaar. Hoewel de ruw gebundelde resultaten van alle studies een groot aantal verschillende potentiële risicofactoren beschrijft, is het bewijs voor veel risicofactoren beperkt tot een enkele studie. Daarnaast valt op dat de onderzoekers tussen studies veel verschillende definities en methodes gebruiken, wat de mogelijkheid om resultaten te vergelijken tussen studies ernstig limiteert. Systematische analyse laat zien dat er overtuigend consistent bewijs is dat mannelijk geslacht, syncope, T-golf inversies op ECG, RV dysfunctie en eerdere ventriculair ritmestoornissen geassocieerd is met een hoger risico op levensbedreigende ritmestoornissen in ARVC.

Om verder onderzoek te verrichten naar de diagnose en prognose van ARVC-patiënten, is het cruciaal om een grote hoeveelheid data te verzamelen van een zo groot mogelijk cohort, over een zo lang mogelijke follow-up duur. Dit is vaak een uitdaging, omdat ARVC een relatief zeldzaam ziektebeeld is, en tussen de eerste presentatie tot het ontstaan van levensbedreigende ritmestoornissen veel tijd kan zitten. Dat verklaart ook de opvallend kleine mediaan cohort grootte van de studies in hoofdstuk 3, wat vaak resulteert in onvoldoende statistische power voor robuuste analyse. De oplossing hiervoor is om een duurzame longitudinale database op te bouwen in samenwerking met meerdere centra. In hoofdstuk 4 wordt de ontwikkeling, het ontwerp, de functionaliteit en de praktische implementatie van het nieuwe ACM Register en online database beschreven (www.acmregistry.nl). Dit register maakt gebruik van de nieuwste technieken gebaseerd op het REDCap (research electronic data capture) platform, conform de huidige richtlijnen van veilige data invoer en opslag. Daarnaast zijn verschillende algoritmes ontwikkeld en toegepast die real-time analyses uitvoeren op de ingevoerde data voor o.a. validatie en automatische bepalingen van alle 2010 TFC voor diagnose. Met de invoer van dit nieuwe register krijgen alle deelnemende onderzoekers een beveiligde directe onlineverbinding tot al hun data. Dit is niet alleen essentieel voor het bevorderen van de nationale samenwerking, maar het vergroot ook de mogelijkheden voor samenwerking op internationaal niveau.

Verbeteren van risicostratificatie

Hoofdstuk 5 beschrijft de eerste studie van het onderzoek naar het verbeteren van de risicostratificatie in ARVC-patiënten. Het doel in deze studie was om een predictiemodel te ontwikkelen voor het risico op levensbedreigende hartritmestoornissen van individuele patiënten met ARVC. In samenwerking met 5 patiënten registers uit Europa en Noord-Amerika werd een cohort opgesteld van 528 patiënten met definitieve ARVC-diagnose die niet eerder een aanhoudende ventriculaire ritmestoornis hebben doorgemaakt. Voor het ontwikkelen van het model werd een multivariabel COX-PH-model gebruikt, waarin de lijst van potentiële risicofactoren uit hoofdstuk 3 wordt getest, voor het voorspellen van alle vormen van aanhoudende ventriculaire ritmestoornissen over een periode van maximaal 5 jaar. Het resultaat is een model gebaseerd op 7 risicofactoren: leeftijd, geslacht, syncope, niet-aanhoudende ventriculaire ritmestoornissen, aantal premature ventriculaire complexen per 24 uur, aantal T-golf inversies, en RV-ejectie fractie. Interne validatie analyse liet zien dat het model het risico van patiënten redelijk goed kan discrimineren met een C-statistiek van 0.77. Hoewel veelbelovend, kan het werkelijke functioneren van dit model pas vastgesteld worden na toetsing in externe populaties.

Na de succesvolle ontwikkeling van een predictiemodel, volgt in hoofdstuk 6 een studie waarin de invloed van sport op het risico op ventriculaire ritmestoornissen in ARVC-patiënten wordt onderzocht, en of dit kan leiden tot onbetrouwbare voorspellingen door het predictiemodel in hoofdstuk 5. Het predictiemodel beperkt zich tot 7 risicofactoren, een bewuste beperking omdat meer risicofactoren een groter patiënten cohort zou vereisen. Het toevoegen van meer risicofactoren kan potentieel tot betere voorspellingen leiden, maar vereist een groter cohort of het conservatief testen van een enkele risicofactor met sterk bewijs uit voorgaande studies. Op dit moment is sport een veelbesproken onderwerp, en inmiddels herhaaldelijk aangetoond dat het een risicofactor is, wat de noodzaak voor deze studie indiceert. In totaal werden 176 ARVC-patiënten uit drie verschillende centra in detail geïnterviewd over hun sportgedrag. De totale hoeveelheid sport werd berekend als gemiddelde over elk jaar, geconverteerd naar een standaard eenheid van MET-uur per week. Sport liet een significante dosis-afhankelijke maar niet lineaire associatie zien met het risico op ritmestoornissen. Opgedeeld in oplopende dosis categorieën valt op dat tot <15-30 MET uur/week geen verhoogd risico gaf, wat impliceert dat er mogelijk een veilige grens is. Het significant verhoogde risico dat voorafgaande studies rapporteerden in atleten werd in deze studie bevestigd, voor de drie verschillende definities (>18, >24 of >36 MET uur/week) uit voorgaande literatuur, met een HR van 2.53 tot 2.91. Maar als additionele risicofactor in het predictiemodel gaf geen van deze definities een significante verbetering van predicties, door de sterke associatie van atleten status met de risicofactoren reeds aanwezig in het model. Grafische analyse bevestigde eveneens dat het model zonder toevoeging van atleten status reeds accuraat het verhoogde risico voorspelde in atleten.

In hoofdstuk 7 wordt het onderzoek vervolgd met de ontwikkeling van een tweede predictiemodel, bedoeld als aanvulling op het model uit hoofdstuk 5. In dit tweede model wordt gekeken naar het risico op enkel de snelle (>250/min) aanhoudende ventriculaire hartritmestoornissen, met als doel een meer reële inschatting te geven van daadwerkelijke risico op plotse hartdood. Daarnaast wordt gekeken naar een breder cohort dat naast de primaire preventie patiënten nu ook patiënten includeert die eerder een aanhoudende ventriculaire hartritmestoornis hebben doorgemaakt (i.e. secundaire preventie), resulterend in een totaal van 864 ARVC-patiënten. Herhalen van dezelfde methode zoals in hoofdstuk 5 leverde een predictiemodel op gebaseerd op vier risicofactoren: leeftijd, geslacht, aantal premature ventriculaire complexen per 24 uur en aantal T-golf inversies. Een eerder doorgemaakte aanhoudende ventriculaire hartritmestoornis bleek geen invloed te hebben op het risico van een snelle hartritmestoornis. Interne validatie analyse van het model liet een goede prestatie zien met een C-statistiek van 0.74, vergelijkbaar met het eerste model.

Voor dat beoordeeld kan worden dat deze nieuwe predictiemodellen in de praktijk gebruikt kunnen worden, zijn er momenteel vier risicostratificatie methodes beschikbaar uit eerdere richtlijnen en publicaties: de International Task Force Consensus (“ITFC”), de modified ITFC van Orgeron et al (“mITFC”), de AHA/HRS/ACC guideline for VA management (“AHA”), en de HRS expert consensus statement (“HRS”). Welke van deze vier het beste is om te gebruiken is onduidelijk, en het is ook niet bekend hoe deze functioneren in de praktijk. In hoofdstuk 8 wordt in een cohort van 617 ARVC-patiënten gekeken naar hoe deze vier schema’s presteren in het correct stratificeren van patiënten die wel of geen aanhoudende ventriculaire hartritmestoornis kregen. Uit de resultaten komt naar voren dat de ITFC en mITFC vrijwel hetzelfde presteren, evenals de AHA en HRS. De ITFC en mITFC presteerde het beste op het gebied van bescherming, door een ICD-indicatie te stellen bij >95% van de patiënten die een hartritmestoornis kregen. Echter gaat dit ten koste van de specificiteit, en kregen meer dan de helft van de patiënten zonder hartritmestoornis onterecht ook een ICD-indicatie.

Verbeteren van diagnostiek

In hoofdstuk 9 wordt onderzocht hoe de 2010 TFC presteren in het juist stellen van de diagnose ARVC in een cohort van 407 patiënten die verwezen werden voor diagnostiek. Als referentie methode werd gebruik gemaakt van een expert panel, welke de diagnose ARVC vaststelden bij 66 (16%) van de patiënten. Globaal scoorde de 2010 TFC goed met een sensitiviteit en specificiteit van 92%. Maar in detail gekeken naar alle individuele criteria, werd aangetoond dat de signal-averaged ECG criteria en een groot deel van de familie geschiedenis criteria geen toegevoegde waarde lieten zien, en het verwijderen van deze criteria gaf een kleine maar statistisch significante verbetering door afname van vals-positieve diagnoses. Daarnaast werd gevonden dat de “elektrische” criteria betreffende kenmerken op het ECG of het zien van ritmestoornissen hoog scoren in specificiteit, gecombineerd zelfs tot 100%. Dit suggereert de potentie voor eventuele toepassingen van deze criteria als een eenvoudige vorm van herhaaldelijke screening van bijvoorbeeld familieleden.

CURRICULUM VITAE

Laurens Pieter Bosman was born on the 11th of March 1990 in Lelystad, the Netherlands. After graduating from the Grotius College in Delft in 2008, he moved to Amsterdam to study Biomedical Sciences at the Vrije Universiteit. He obtained his Bachelor degree in 2011, and subsequently started a Master program in Oncology. In 2012 he was selected for the Selective Medical Master Utrecht (SUMMA) at the University Medical Center Utrecht (UMCU). Because of his interest in the combination of physiology with physics and technology, he did a research internship at the medical technology department, testing the application of a new non-invasive technique to obtain cardiac volume-time functions. During this internship, he discovered his passion for cardiology, and went on to do his senior clinical internship in cardiology at the UMCU. He received his Medical Degree in 2016.

He started working as a Ph.D. student in 2016 under supervision of Dr. te Riele, Dr. James, Prof. Dr. van Tintelen and Prof. Dr. Asselbergs at the UMCU, studying the diagnosis and prognosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. During his time as a Ph.D. student, he obtained a Master degree in Biostatistics and Epidemiology at the Julius Center Utrecht, and attended a research fellowship at the Johns Hopkins University supervised by Dr. James and Dr. Calkins. In 2019 he worked for one year as a cardiology resident (ANIOS) at the Meander Medical Center in Amersfoort, after which he returned to the UMCU to continue his research.

He finished writing his PhD thesis in 2021, after which he was admitted in a six-year residency program training to become a Cardiologist under supervision of Dr. Sieswerda and Dr. Clappers at the UMCU.