Jeroen van Doorn

Hoofdstuk 1 introduceert congenitale myopathieën, de ademhalingsspieren en echografie. Echografie wordt in toenemende mate ingezet om de functie van de ademhalingsspieren te beoordelen bij spierziekten, op de intensive care en de longgeneeskunde, zowel in de klinische praktijk en als uitkomstmaat in onderzoek. Het eerste deel van dit proefschrift – Current practice – behandelt de technische toepassing van echografie van de ademhalingsspieren bij congenitale myopathieën en de interpretatie daarvan. Het tweede deel – Critical appraisal – reflecteert kritisch op de methodologie van echografie van de ademhalingsspieren. Dit proefschrift had derhalve als doel om de huidige status en toekomstperspectieven van echografie van de ademhalingsspieren in de kliniek en in onderzoek vast te stellen.

Deel 1 – Current practice
Hoofdstuk 2 is een review van de literatuur over methodologie, technologische ontwikkelingen, klinische toepassingen en beperkingen van echografie en MRI van de ademhalingsspieren bij mensen met een spierziekte. Zwakte van hulpademhalingsspieren is klinisch relevant, maar de meeste studies richtten zich uitsluitend op het diafragma. Daarnaast leidt een gebrek aan standaardisatie tot grote variabiliteit in de gerapporteerde uitkomstmaten en longitudinale studies ontbreken. Echografie is gebruikt om de functie van ademhalingsspieren te karakteriseren bij mensen met een spierziekte, maar wordt zelden toegepast in de klinische praktijk. Echogeniciteitsanalyse, strain imaging met speckle tracking en shear wave elastografie zijn veelbelovende methoden om de ademhalingsspieren te beoordelen bij mensen met een spierziekte.

Hoofdstuk 3 onderzocht de ademhalingsfunctie in het Nederlandse cohort van nemaline myopathie (NM). De mediane diafragma-verdikking bij typische NM was lager dan de centrum-specifieke ondergrens van normaal (Hoofdstuk 5), met een verhoogde mediane echogeniciteit z-score. Dit gold niet voor milde NM of childhood-onset NM met traagheid. Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden tussen NM-typen, in tegenstelling tot longfunctieonderzoek en ademhalingsspierkrachtmetingen. Dit suggereert dat deze testen gevoeliger zijn voor verschillen in diafragmafunctie dan echografie. Wanneer gestratificeerd werd op longfunctie en ventilatiestatus, hadden patiënten met verminderde longfunctie en patiënten die mechanische ventilatie gebruikten een lagere diafragma-verdikking en hogere echogeniciteit, in lijn met verschillen in longfunctie en spierkracht. Deze bevindingen leiden tot de hypothese dat diafragma-echografie zowel longfunctie als diafragmakracht weerspiegelt. Er werden geen verschillen gevonden in dikte van diafragma en intercostale spieren, wat suggereert dat toename van spierbetrokkenheid niet leidt tot atrofie bij NM.

Hoofdstuk 4 onderzocht we de ademhalingsfunctie in de Nederlandse cohorten van LAMA2‑gerelateerde spierdystrofie (LAMA2‑MD) en SEPN1‑gerelateerde congenitale myopathie (SELENON‑RM), evenals veranderingen over een follow‑upperiode van 1,5 jaar. Bij LAMA2‑MD traden geen veranderingen op in longfunctie, ademhalingsspierkracht of echografie. Het diafragma had een normale dikte en de verdikking was normaal, terwijl de mediane echogeniciteit z‑score tussen 1,7 en 2,1 lag, waarbij 2,0 een toename markeert. Bij SELENON‑RM was het diafragma atrofisch en de verdikking verminderd, waardoor echogeniciteit niet betrouwbaar kon worden geanalyseerd. Deze parameters veranderden niet gedurende de follow‑up, in overeenstemming met spierkrachtmetingen maar in tegenstelling tot longfunctie. Deze analyses versterken de hypothese dat diafragma‑echografie diafragmakracht en longfunctie weerspiegelt, maar mogelijk minder gevoelig is voor verandering dan conventionele testen.

Deel 2 – Critical appraisal
Normaalwaarden voor diafragma-dikte, verdikking en echogeniciteit werden verzameld in Hoofdstuk 5 in een representatieve groep gezonde deelnemers van jong tot oud. Echogeniciteit bleek sterk afhankelijk van leeftijd: waarden die normaal zijn bij ouderen zouden bij jongeren duidelijk verhoogd zijn. Diafragma-dikte wordt beïnvloed door geslacht en BMI, zij het minder sterk dan echogeniciteit. Diafragma-verdikking wordt niet beïnvloed door leeftijd, geslacht of BMI; hiervoor is een ondergrens van normaal vastgesteld. Normatieve data of gematchte controles zijn essentieel voor een valide interpretatie van diafragma-echografie. We presenteerden een gedetailleerd protocol voor acquisitie en analyse, evenals methoden om referentiewaarden te berekenen.

In hoofdstuk 6 werd de complexe relatie tussen diafragma-verdikking, contractiliteit van het diafragma veranderingen in longvolume onderzocht. Deze relatie is onderwerp van wetenschappelijke discussie. Bij maximale isometrische contracties nam de diafragma-dikte niet toe, terwijl deze wel toenam bij onverzwaarde concentrische contracties. Dit suggereerde dat verdikking eerder longvolume weerspiegelt dan kracht. Door lekkage in het systeem waren de manoeuvres echter niet strikt isometrisch of strikt onverzwaard. Daarom werd tapered-flow-weerstand gebruikt om kracht en volume gelijktijdig te controleren. Diafragma verdikking veranderde niet tussen verschillende inspanningsniveaus, maar nam toe met stijgend longvolume. Diafragma-verdikking moet niet geïnterpreteerd worden als een surrogaatmaat voor contractiliteit.

Shear wave elastografie (SWE) werd onderzocht als alternatief om contractiliteit te meten in Hoofdstuk 7. Eerdere studies suggereerden dat SWE een surrogaat is voor inspanning van het diafragma. Deze studie werd herhaald bij gezonde deelnemers en werd uitgebreid met patiënten met een congenitale myopathie, betrouwbaarheidsanalyses, en de hulpademhalingsspieren. SWE bleek een slechte intra‑observer, inter-observer en test-retest betrouwbaarheid te hebben, toonde geen verschillen tussen gezonde deelnemers en patiënten, en correleerde niet met de gouden standaard voor contractiliteit van het diafragma: de transdiafragmale druk. Daarom is SWE geen geschikte methode om ademhalingsspierfunctie te beoordelen. De gebruikte SWE‑methodologie van de fabrikant kan hierbij een belangrijke rol hebben gespeeld en kan verschillen van andere systemen.

Algemene discussie
Hoofdstuk 8 bespreekt de methodologische waarde van het beoordelen van structurele veranderingen van de ademhalingsspieren met statische echografie en het beoordelen van de functie van de ademhalingsspieren met dynamische echografie. Daarnaast wordt de waarde van echografie van de ademhalingsspieren bij congenitale myopathieën besproken. Analyse van echogeniciteit en beoordeling van atrofie zijn betrouwbare en valide methoden om structurele veranderingen vast te stellen. Het beoordelen van de functie van de ademhalingsspieren, in het bijzonder de diafragmafunctie, is echter uitdagend wanneer dit gebeurt op basis van diafragmabeweging, dikteverandering en shear wave elastografie. Spirometrie en drukmetingen blijven gevoeliger voor functionele beoordeling bij congenitale myopathieën, terwijl een verminderde verdikking van het diafragma, gemeten met echografie, wel indicatief is voor diafragmazwakte. Huidige studies richten zich op het beoordelen van de hulpademhalingsspieren en lange-termijn follow-up.