Cillian Hourican

Multimorbiditeit is het gelijktijdig aanwezig zijn van twee of meer chronische aandoeningen bij dezelfde persoon. In vergrijzende bevolkingen is het eerder regel dan uitzondering geworden: meer dan de helft van de vijf-en-zestig-plussers leeft met meerdere diagnoses. Op papier lijken twee patiënten met evenveel aandoeningen vergelijkbaar; in het dagelijks leven zijn ze dat vaak niet. De een blijft zelfstandig, de ander komt de dag nauwelijks door. Dat verschil ontstaat niet doordat één ziekte de overhand heeft, maar doordat symptomen, klinische tekenen, gedrag en aandoeningen anders op elkaar inwerken afhankelijk van de context. Een diagnoselijst vermeldt wat een patiënt heeft. Ze zegt niet wat iemand kan, hoe de ziektelast zich zal ontwikkelen, of welke factoren de huidige beperkingen veroorzaken. Die kloof tussen de ordelijke categorieën van de ziekte-classificatie en de complexe werkelijkheid van het dagelijks functioneren is het vertrekpunt van dit proefschrift. Multimorbiditeit is niet enkel een opeenstapeling van ziekten. Het is een systeem van interacties. Klinisch gezien kunnen de verbanden tussen aandoeningen zwaarder wegen dan elke afzonderlijke aandoening.

De meeste methoden waarmee zulke systemen worden bestudeerd, steunen nog altijd op paarsgewijze samenvattingen: associatienetwerken, conditionele-afhankelijkheidsgrafen en additieve modellen. Daarin levert elke factor een eigen, losstaande bijdrage. Zulke representaties leggen veel vast, maar ze kunnen per constructie niet uitdrukken dat een patroon pas informatief wordt wanneer variabelen samen optreden. Neem vermoeidheid, slecht slapen en somberheid. Elk symptoom apart voorspelt maar zwak functionele achteruitgang; samen voorspellen ze sterk, op een manier die geen enkel tweetal eruit haalt. Informatie die alleen uit de combinatie beschikbaar is en niet uit enige deelverzameling valt te herleiden, heet synergie. Daartegenover staat redundantie: meerdere variabelen overlappen en herhalen deels hetzelfde signaal over een uitkomst. Partial Information Decomposition (PID) is een framework uit de informatietheorie dat dit onderscheid formeel en kwantitatief maakt. Gegeven een set bronvariabelen, bijvoorbeeld symptomen, klinische tekenen en diagnoses, en een doelvariabele zoals dagelijks functioneren, splitst PID de gezamenlijke informatie in componenten die redundant zijn, uniek voor één bron, of synergetisch. Dit proefschrift ontwikkelt PID-methoden en past ze toe om hogere-orde-interacties in multimorbiditeits- en symptoomsystemen te identificeren, te interpreteren en op schaal te analyseren.

De eerste bijdrage laat zien waarom hogere-orde-analyse nodig is en hoe ze rekenkundig haalbaar wordt. Hoofdstuk 2 gebruikt synthetische Bayesiaanse netwerken: systemen die zo zijn gebouwd dat hun werkelijke hogere-orde-structuur vooraf vaststaat, zodat ze als ijkpunt kunnen dienen. Daarmee blijkt dat paarsgewijze associatienetwerken kritieke afhankelijkheden kunnen missen en de verwachte gevolgen van interventies verkeerd kunnen inschatten zodra het onderliggende systeem hogere-orde-interacties bevat. Dezelfde aanpak is vervolgens toegepast op klinische gegevens uit de EASYcare studie, waarin symptomen, klinische tekenen en ziekten in één netwerk samenkomen. Dat leverde 184 synergetische geordende drietallen op, weergegeven als hypergraaf: een netwerk waarin één verbinding meer dan twee knopen kan koppelen. Hoofdstuk 3 pakt een praktisch obstakel aan, de combinatorische explosie. Het aantal mogelijke variabelencombinaties groeit onbeheersbaar met de omvang van het systeem, waardoor volledig zoeken bij realistische datasets onhaalbaar is. Het hoofdstuk ontwikkelt stochastische zoekheuristieken, namelijk simulated annealing en particle swarm optimisation, die sets met hoge synergie één tot twee ordes van grootte sneller vinden dan volledige enumeratie. Daarnaast beschrijft het een tot dan toe onderbelicht onderwerp, het echo-probleem, waarbij redundantie en overlap tussen variabelen het schijnbare aantal hogere-orde bevindingen opblazen. Een filterstap houdt die inflatie in toom voordat de resultaten worden geïnterpreteerd.

De tweede bijdrage verschuift van methode naar klinische toepassing: eerst voor één uitkomstmaat, daarna over een volledige variabelenset. Hoofdstuk 4 past PID toe op symptomen, klinische tekenen en ziekten uit de Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA), met functionele beperkingen als doelvariabele. In een decompositie met vier variabelen droeg in de totale steekproef geen enkel domein unieke informatie bij. In de subgroep met multimorbiditeit deden symptomen dat als enige. Zij waren goed voor 34,1% van de totale informatie over functionele beperkingen, informatie die klinische tekenen en ziekten niet droegen. Dat sluit aan bij het idee dat diagnoselabels informationeel verzadigd raken naarmate aandoeningen zich opstapelen. Beoordeling op symptoomniveau kan dus juist daar meerwaarde hebben waar die het hardst nodig is. Hoofdstuk 5 schaalt deze redenering op naar zeventien LASA-variabelen met het BUST framework: Breadth, Uniformity, Synergy en Total. Het karakteriseert elk variabelenpaar langs vier dimensies. Breadth geeft aan of de synergie van een paar over veel uitkomsten is verspreid (generalist) of zich op enkele concentreert (specialist). Uniformity geeft aan of de synergie stabiel blijft over leeftijd, geslacht en multimorbiditeit, of juist contextafhankelijk is. Synergy kwantificeert hoeveel informatie pas beschikbaar komt wanneer de variabelen samen worden beschouwd. Total registreert de totale afhankelijkheid. Het BUST-framework is toegepast op 2.040 combinaties van een variabelenpaar en een doelvariabele in LASA en vat de 135 bronparen samen die synergie droegen. Daaruit komen drie bevindingen naar voren. Ten eerste delen de tien paren die het hoogst scoren op de synergiemaat geen enkel lid met de tien hoogst scorende paren op totale wederzijdse informatie. Toch hangen beide grootheden over alle paren zwak positief samen (r = 0,31). Ten tweede concentreert synergie zich in klinisch herkenbare, domeinoverschrijdende constellaties rond slaap, pijn, stemming, lichamelijke activiteit en lichaamssamenstelling. Ten derde zijn synergieprofielen context-afhankelijk. Bij sommige paren verschilt de verdeling tussen deelnemers met en zonder multimorbiditeit, bij andere tussen geslachts- of leeftijdsgroepen. Op basis van deze profielen kent het proefschrift klinische kenmerken verschillende informationele rollen toe: algemene indicatoren, onderscheidende indicatoren en synergie-poorten. Elke rol weerspiegelt hoe de informatie van een kenmerk zich verhoudt tot uiteenlopende doelvariabelen en contexten.

De derde bijdrage breidt PID uit van losse variabelensets naar volledige symptoomnetwerken, en doet dat bij benadering in plaats van via exacte ontleding. Zodra elk ander symptoom als context dient, wordt een volledige multivariate decompositie onhaalbaar: het aantal informatie-atomen groeit sneller dan exponentieel met het aantal bronnen. Hoofdstuk 6 neemt dat obstakel met embedding-gebaseerde PID (ePID). De methode comprimeert alle overige symptomen tot één samenvattende variabele die de voor de doelvariabele meest relevante informatie behoudt. Daarna volgt een hanteerbare PID met twee bronnen: het focale symptoom, de samenvattende variabele en het doel. De compressie verloopt via een Agglomerative Conditional Information Bottleneck, die de gezamenlijke toestanden van de overige symptomen samenvoegt tot een klein aantal categorieën, gekozen om doelrelevante structuur te behouden. De methode is vervolgens getoetst aan synthetische netwerken met drie tot vijf bronnen, waarvan de werkelijke de compositie bekend is. De embedding volgt de synergetische informatie daar nauwgezet (r = 0,92). De empirische toepassingen bedden een grotere restverzameling in dan dit gevalideerde bereik omvat. De gerapporteerde atoomfracties zijn daarom bij benadering. In UK Biobank en de Xinxiang-studentensteekproef laten de PHQ-9-gegevens over depressiesymptomen zien dat het grootste deel van de afhankelijkheid tussen paar en doel wordt gedeeld met de rest van het netwerk. Dat verloopt via twee kanalen: redundantie en rest-unieke informatie. Redundantie alleen al is goed voor 45 tot 51 procent van de ontlede informatie. Synergie vormt een klein onderdeel. Ze wijst wel specifieke symptoomconfiguraties aan waar modellering die rekening houdt met interactie nodig kan zijn, in plaats van uitsluitend additieve benaderingen. De samenstelling van de informatiekanalen repliceert over cohorten heen, met Spearman-correlaties van 0,59 voor redundantie, 0,68 voor rest-unieke informatie en 0,78 voor synergie. Dat ondersteunt de generaliseerbaarheid van de decompositie en wijst erop dat de hogere-orde-structuur van depressieve symptoomnetwerken geen toevalsbevinding is van één steekproef. Hetzelfde protocol is toegepast op een sterk afwijkend instrument, de Interpersonal Reactivity Index met 28 items. Daar levert de werkwijze juist een door synergie gedomineerde decompositie op. Dat laat zien dat embedding-gebaseerde PID synergiedominantie registreert waar die aanwezig is, in plaats van het ene of het andere patroon op te leggen.

Samen vormen deze drie bijdragen een geïntegreerd framework. De opbouw, van motiveren via ontdekken, toepassen en interpreteren naar opschalen, weerspiegelt de praktische weg waarlangs hogere-orde-afhankelijkheid zich van een conceptuele notie tot een berekenbaar object ontwikkelt. De rode draad is een informatietheoretisch weeg- en interpretatieprogramma voor klinische systemen. Elk hoofdstuk voegt een laag toe: de demonstratie dat paarsgewijze representaties structureel incompleet zijn, zoekheuristieken die synergie vindbaar maken zonder volledige enumeratie, gestructureerde samenvattingen die hoogdimensionale interactielandschappen tot leesbare kaarten comprimeren, en embedding-gebaseerde benaderingen die de ontleding uitbreiden naar volledige symptoomnetwerken. Het proefschrift begint bij de kloof tussen diagnoselijsten en dagelijks functioneren. Het hier ontwikkelde framework maakt die verborgen structuur zichtbaar, meetbaar en klinisch interpreteerbaar. De benadering vervangt bestaande analytische methoden niet, maar vult ze aan door een vorm van afhankelijkheid bloot te leggen die additieve en paarsgewijze representaties per constructie niet kunnen uitdrukken. Er blijven belangrijke beperkingen: alle analyses zijn cross-sectioneel en observationeel; PID-decomposities hangen af van de gekozen redundantiemaat en van de opgenomen variabelen; en behandelingen, die het symptoomlandschap bij multimorbiditeit mede vormgeven, zijn niet als bron- of conditioneringsvariabele meegenomen.

De bredere betekenis van dit werk ligt in het zichtbaar en berekenbaar maken van context, juist daar waar metingen meerdere klinische domeinen beslaan en er beslissingen moeten worden genomen voor individuele patiënten. De vraag is dan niet of een variabele samenhangt met een uitkomst, maar of een extra meting werkelijk nieuwe informatie oplevert voor deze persoon of subgroep, of anders vooral herhaalt wat al bekend is. Door redundantie en synergie op principiële wijze te scheiden, en door de rekeninfrastructuur te bouwen die deze grootheden op schaal vindbaar en interpreteerbaar maakt, zet dit proefschrift een stap naar een meer operationele opvatting van gepersonaliseerde geneeskunde: niet alleen uitkomsten voorspellen, maar begrijpen welke combinaties van metingen informatief zijn, voor wie, en onder wat omstandigheden. De methoden zijn beproefd op gegevens over verouderingscohorten, cardiovasculair risico, metabolomica, psychiatrische symptomen en psychometrie, in meerdere onafhankelijke steekproeven: LASA, de Cardiovascular Risk in Young Finns Study, het metabolomicapanel en de gegevens over psychische gezondheid van UK Biobank, de Xinxiang-studentensteekproef en een online steekproef die de Interpersonal Reactivity Index invulde. Of ze ook generaliseren naar andere klinische domeinen en datatypen blijft een empirische vraag. Dit werk levert het conceptuele en computationele fundament waar die bredere validatie op kan voortbouwen.