Alan Abdulla

SAMENVATTING (DUTCH SUMMARY)

Kritiek zieke patiënten vertegenwoordigen een zeer heterogene populatie met significante verschillen in de verdeling van leeftijd, ernst van de ziekte, opnameduur en klinische uitkomsten. De zorg bij deze populatie behoort dan ook tot de meest complexe en dure binnen de gezondheidszorg. Infecties bij kritiek zieke patiënten zijn een belangrijke bron van de morbiditeit en mortaliteit op de intensive care (IC). Voor de behandeling van bacteriële infecties bij kritiek zieke patiënten zijn de meest gebruikte klassen van antibiotica de beta-lactams (penicillines, cefalosporines, carbapenems, monobactams) en fluorochinolonen. Het snel bereiken van een adequate bloedspiegel van deze antibiotica gaat gepaard met een grotere kans op klinisch succes en een afname van de kans op antimicrobiële resistentie. Omdat kritiek zieke patiënten vaak een veranderde farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK) hebben in vergelijking met niet-kritiek zieke patiënten, is er een aanzienlijk risico dat standaard doseringsschema’s van deze antibiotica leiden tot suboptimale blootstelling. Hierdoor kan er tussen patiënten ook variatie zitten in de therapeutische respons en het optreden van bijwerkingen, waardoor een een ‘one-dose-fits-all’ benadering ongewenst is. Echter, bij patiënten met een ernstige infectie ligt in de praktijk de nadruk op het snel starten van therapie en het gebruik van antibiotica met intrinsieke activiteit tegen de oorzakelijke pathogenen. In tegenstelling tot direct werkende geneesmiddelen (bijv. inotropica, sedativa en analgetica), waarbij het gemakkelijker is om de dosis te titreren om een gewenste klinische respons te bereiken, kan het bij antibiotica 24 tot 72 uur duren voordat tekenen van adequate behandeling van de infectie kan worden vastgesteld. Hierdoor zijn clinici over het algemeen minder zeker over een adequate dosiskeuze om een goede blootstelling te garanderen.

Om de kans op het bereiken van goede blootstelling bij antibiotica te vergroten, kunnen vier hoofdbenaderingen worden gebruikt om standaardregimes aan te passen:

• doseringsnomogrammen voor specifieke situaties of populaties;
• verlengde of continue infusie, met name rationeel voor antibiotica met een tijdsafhankelijke effect (o.a. beta-lactams);
• dosisaanpassing op basis van therapeutische drug monitoring (TDM);
• gebruik van model-informed precision dosing (MIPD) in combinatie met TDM.

Bij de laatste twee wordt gebruik gemaakt van populatie PK (popPK) modellen en worden PK-parameters van het antibioticum, patiëntkenmerken (o.a. leeftijd, geslacht en orgaanfunctie), geneesmiddelconcentraties en ziektekenmerken (o.a. gevoeligheid voor pathogenen) vastgelegd in modelleringsbenaderingen om vervolgens middels Bayesiaanse voorspellingen te komen tot de optimale vervolg doseringen. Hierdoor kan de variabiliteit in de blootstelling worden verminderde.

Op de IC is het optimaliseren van interventies en therapeutische behandeling van groot belang, maar tegelijkertijd uitdagend en veelzijdig. Dit komt vooral door de grote mate van variabiliteit tussen patiënten en zelfs binnen de opnameperiode van de individuele patiënt. Optimalisatie van de dosering van antibiotica bij kritiek zieke patiënten vereist dus een geïndividualiseerde aanpak. Hiertoe worden in dit proefschrift geavanceerde analysemethodes om antibioticaconcentraties in bloedmonsters te meten beschreven, antibiotica PK en de bijbehorende variabiliteit gekarakteriseerd, de impact van patiëntcovariaten die relevant zijn voor de klinische praktijk beoordeeld met behulp van niet-lineaire mixed-effect modellering (NONMEM), gevolgd door onderzoek naar het gebruik van TDM en modelgebaseerde doseringsstrategieën. De onderzoeken in dit proefschrift richten zich op de volgende veelgebruikte beta-lactams en fluoroquinolonen op de IC: cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim, amoxicilline (met of zonder clavulaanzuur), flucloxacilline, piperacilline met tazobactam, meropenem en ciprofloxacine. Op basis van de inhoud van dit proefschrift en de interpretatie ervan zijn aanbevelingen geformuleerd voor onderzoek, klinische praktijk en beleid.

Deel I - Farmacokinetische veranderingen bij kritiek zieke patiënten
In Deel I wordt een algemene introductie gegeven met betrekking tot de kernprincipes bij dosis optimalisatie in kritiek zieke patiënten (Hoofdstuk 1). Een goed begrip van farmacokinetiek en farmacodynamiek (PK/PD) en het vermogen om deze goed te beschrijven in specifieke populaties is vereist om de dosering bij kritiek zieke patiënten te verbeteren. De PK-parameters beschrijven de geneesmiddelconcentratie in de tijd na toediening. Deze kinetische processen omvatten de absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van het geneesmiddel. Met name veranderingen van de laatste drie PK- parameters moeten door clinici als belangrijk worden beschouwd wanneer kritiek zieke patiënten worden behandeld met intraveneuze antibiotica. De farmacodynamiek (pharmacodynamics, PD) beschrijft hoe biologische processen in het lichaam reageren op of worden beïnvloed door een geneesmiddel. De PK/PD-relatie geeft de blootstelling-responsrelatie van een geneesmiddel aan. Voor antibiotica zijn er drie type relaties, namelijk tijdsafhankelijk, concentratie afhankelijk en concentratie-tijdsafhankelijk. De meest gebruikte PK/PD-indices van antibiotica zijn gerelateerd aan de laagste concentratie van een antibioticum waarbij de groei van de bacterie wordt geremd (minimale inhiberende concentratie, MIC) en worden onderverdeeld in drie indices:

• ƒT>MIC, de tijd (T) dat de vrije concentratie (free, f) boven de MIC is;
• ƒCmax/MIC, de verhouding tussen de maximale vrije concentratie (ƒCmax) en de MIC;
• ƒAUC/MIC, de verhouding tussen de oppervlakte onder de vrije concentratie-tijdcurve (ƒAUC) en de MIC.

In Hoofdstuk 2 wordt in een literatuuroverzicht risicofactoren gepresenteerd die verband houden met beta-lactam blootstelling bij ernstig zieke patiënten. Snelle dynamische veranderingen in de fysiologische functies liggen vaak ten grondslag aan veranderde en variabele PK-parameters van antibiotica. Echter, op basis van beschikbare demografische en klinische factoren kan bij kritiek zieke patiënten worden geanticipeerd op al dan niet voldoende blootstelling bij de start van de behandeling. Mannelijk geslacht, leeftijd en verhoogde renale klaring zijn de belangrijkste voorspellers voor het niet behalen van adequate bloedspiegels. Voor deze sterke voorspellers adviseren wij hun integratie in de praktijk. Het identificeren van risicopatiënten is een eerste stap in dosisoptimalisatie en zou clinici kunnen helpen om meer geïndividualiseerde doseringsschema’s te overwegen en TDM in te zetten.

Deel II - Analytische methodes en farmacokinetische populatiemodellering
In Deel II worden analytische methodes beschreven en populatiemodellen gepresenteerd om de PK-parameters van antibiotica en de bijbehorende variabiliteit bij kritiek zieke patiënten te bestuderen. Hoofdstuk 3 beschrijft een ultra-high performance vloeistofchromatografie tandem massaspectrometrie (UPLC-MS/MS) methode waarbij we gebruik maken van hydrofiele interactie vloeistofchromatografie (HILIC). HILIC biedt unieke voordelen voor massaspectrometriedetectie van zeer polaire en ionische verbindingen (bijv. beta-lactams). Deze methode met een korte analysetijd was nauwkeurig en reproduceerbaar en werd succes toegepast in een PK/PD-onderzoek op de IC (EXPAT-studie). Daarnaast is er een UltraPerformance Convergence Chromatography (UPC2) methode ontwikkeld. UPC2 is een milieuvriendelijkere chromatografische methode, omdat er minder giftige oplosmiddelen nodig zijn in vergelijking met normale of omgekeerde fase chromatografie. Deze nieuwe, gevoelige en specifieke UPC2-MS/MS-methode heeft zijn waarde bewezen bij de analyse van meer dan 800 plasmamonsters in een klinische studie (DOLPHIN-studie). Een goed begrip van de populatie PK-parameters bij kritiek zieke patiënten en het vermogen om dit goed te beschrijven is vereist om de dosering bij deze patiënten te verbeteren. Met data uit de EXPAT-studie zijn popPK-modellen ontwikkeld voor cefotaxim (Hoofdstuk 5) en ciprofloxacine (Hoofdstuk 6) in een real-world cohort om de impact van patiëntcovariaten op de PK te beoordelen, met behulp van NONMEM. In Hoofdstuk 7 wordt een gepoolde populatieanalyse van ciprofloxacine gepresenteerd, uitgevoerd met behulp van individuele patiëntgegevens uit drie studies. De PK-verschillen tussen deze studies werden onderzocht door middel van een post-hoc analyse en de gecombineerde gegevens werden gebruikt om een gepoold popPK-model te ontwikkelen. Het model was in staat om de populatie te beschrijven, maar er was nog steeds onverklaarbare interindividuele variatie. Een eenvoudige doseringsstrategie van ciprofloxacine die geschikt is voor alle IC-patiënten blijft een uitdaging en verbeterde modellen of feedback van TDM kunnen nodig zijn.

Deel III - Streefwaardes en therapeutische drug monitoring in de klinische praktijk
In Deel III wordt beschreven in hoeverre de beoogde farmacodynamische streefwaardes (FDS’s) van antibiotica worden bereikt bij kritiek zieke patiënten. Empirische benadering van doseringen in kritiek zieke patiënten resulteert bij een aanzienlijk deel van de IC-patiënten in het niet behalen van de FDS. Een manier om de streefwaardes te bereiken is door het toepassen van TDM. Door kennis van PK en patiëntkenmerken te combineren, maakt TDM het mogelijk om de werkzaamheid en veiligheid van een bepaald geneesmiddel in verschillende klinische settings te beoordelen.

In Hoofdstuk 8 worden resultaten van de EXPAT-studie gepresenteerd. In deze prospectieve studie onderzochten we bij veelgebruikte beta-lactams hoeveel IC-patiënten de streefwaardes niet behalen en we identificeerde risicofactoren en klinische uitkomstmaten die verband houden met het niet bereiken van de streefwaardes. In totaal werden 147 patiënten geïncludeerd in de EXPAT-studie, van wie 63,3% de FDS van 100%ƒT>MIC bereikte en slechts 36,7% behaalde de FDS van 100%ƒT>4×MIC. Regressieanalyse identificeerde mannelijk geslacht, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥90 ml/min/1,73 m2 en hoge body mass index (BMI) als risicofactoren voor het niet bereiken van de streefwaardes. Bij patiënten die continue nierfunctie vervangende therapie kregen of een hoog serum ureum gehalte hadden, was er significant verhoogde kans op het bereiken van de streefwaardes. Daarnaast vonden we een significant verband tussen het 100%ƒT>MIC en de IC-opnameduur, maar er werd geen significante correlatie gevonden voor de overlevingskans van 30 dagen na opname. Deze voorspellers, samen met TDM, kunnen helpen bij het optimaliseren van beta-lactam doseringen bij kritiek zieke patiënten. Met data uit de EXPAT-studie is vervolgens onderzocht of het behalen van de FDS’s een kostendeterminant is in de IC-setting (Hoofdstuk 9). Nierfunctie vervangende therapie was de belangrijkste kostendrijver en het behalen van de FDS’s vertoonde een trend naar hogere totale IC-kosten (€44.600 vs. €28.200 per opname). Deze trend verdween echter bij correctie voor IC-opnamesduur (€2.680 vs. €2.700 per dag).

Hoewel het bewijs voor de toegevoegde waarde van beta-lactam TDM toeneemt, blijft de klinische implementatie ervan beperkt. Het doel van de review in Hoofdstuk 10 was om het internationale gebruik van beta-lactam TDM in kaart te brengen en de mogelijkheden en uitdagingen van de implementatie ervan bij kritiek zieke patiënten te identificeren. De belangrijkste barrières waren onvoldoende kennis over verschillende aspecten met betrekking tot de implementatie en het niet beschikbaar zijn van analysemethodes. Bovendien belemmeren twijfels over de kosteneffectiviteit van beta-lactam TDM bij kritiek zieke patiënten een brede implementatie. In Hoofdstuk 11 presenteren we de resultaten van een landelijke cross-sectionele online enquête onder Nederlandse zorgprofessionals waarbij onder andere de barrières en facilitators voor de implementatie van beta-lactam en ciprofloxacine TDM zijn geïdentificeerd. Met name duidelijke richtlijnen en organisatorische ondersteuning zijn noodzakelijk voor de implementatie. Routine TDM vereist bij voorkeur dagelijkse analyse runs, eenvoudige monstervoorbereiding, met behoud van voldoende testgevoeligheid met kwantificeringslimieten rond MIC-waarden van de meest voorkomende veroorzakende pathogenen. Ten slotte kan betere bewijsvoering ten aanzien van gunstige klinische uitkomsten door het gebruik van beta-lactam en ciprofloxacine TDM de verdere implementatie verbeteren.

Het effect van TDM op klinische uitkomsten, vooral bij kritiek zieke patiënten, is onvoldoende onderzocht in gerandomiseerde klinische studies. Bovendien zijn aanbevelingen over TDM niet eenduidig in de huidige richtlijnen. In Hoofdstuk 12 wordt het DOLPHIN-studieprotocol gepresenteerd. In deze multicenter, open-label en gerandomiseerde klinische studie hebben we 388 volwassen patiënten geïncludeerd die op de IC waren opgenomen en behandeld werden met een beta-lactam of ciprofloxacine. Het doel van deze onlangs voltooide studie was om te beoordelen of het gebruik van TDM en PK-modellering bij veel gebruikte beta-lactams en ciprofloxacine de IC-verblijfsduur (length of stay, LOS) kan verkorten in vergelijking met standaardtherapie. De bevindingen van de DOLPHIN-studie zullen bijdragen aan de kennis en mogelijkheden met betrekking tot optimalisatie van de dosering van deze antibiotica bij kritiek zieke patiënten.

In Hoofdstuk 13 wordt in een casusrapport ceftriaxon-gerelateerde neurotoxiciteit bij een kritiek ziek kind beschreven. Tevens wordt de huidige literatuur over ceftriaxon-gerelateerde neurotoxiciteit beschouwd, met aandacht voor de rol van de ongebonden ceftriaxon serumspiegel. Veel voorkomende manifestaties bij kritiek zieke patiënten, zoals nierfalen en hypoalbuminemie, lijken de kans op supratherapeutische ceftriaxon concentraties te vergroten, wat kan bijdragen aan een verhoogd risico op het ontwikkelen van ceftriaxon-gerelateerde neurotoxiciteit. De beschikbaarheid van ceftriaxon analysemethodes, zowel voor de totale als vrije plasmaspiegels, kan een belangrijke rol spelen bij de preventie en diagnose van ceftriaxon-gerelateerde neurotoxiciteit.

Deel IV - Toekomstige richtingen van therapeutische drug monitoring
In Deel IV worden aanbevelingen gedaan voor de klinische praktijk en toekomstig onderzoek ten aan zien van TDM. De grondgedachte voor het uitvoeren van TDM is dezelfde als voor andere facetten van precisiegeneeskunde, namelijk om op patiëntniveau de klinische uitkomsten te maximaliseren. De position paper in Hoofdstuk 14 geeft we een overzicht van de huidige praktijk en toekomstperspectieven van antibiotica TDM bij kritiek zieke patiënten. Door het gebruik van TDM kunnen onder- en overdosering tijdig worden opgespoord en zo bijdragen aan een adequate antibiotica dosering. Het gebruik van TDM bij kritiek zieke patiënten kan verder ondersteund worden door MIPD. MIPD omvat het gebruik van populatiemodellen en Bayesiaanse voorspellingen om de variabiliteit in respons te verminderen. Een Bayesiaanse benadering levert geschatte waardes voor PK-parameters, inclusief de variabiliteitscomponenten, dat wil zeggen ruis (restfout) en variabiliteit als gevolg van biologische verschillen tussen individuen (interindividuele variabiliteit). In Hoofdstuk 15 evalueerden we studies naar de optimalisatie van antibiotica dosering met behulp van MIPD in pediatrische populaties. Daarnaast presenteren we een workflow voor de implementatie van MIPD. Hoewel MIPD het potentieel heeft om de precisie van antibioticadosering te verbeteren, is de brede integratie van MIPD voor antibiotica bij kinderen in de klinische praktijk nog steeds schaars. De onderzoeken die we vonden waren beperkt tot vancomycine en amikacine. De beschikbare gegevens over vancomycine geven aan dat MIPD superieur is in vergelijking met conventionele doseringsstrategieën met betrekking tot het bereiken van de streefwaardes. Om de potentiële voordelen van MIPD volledig te benutten, moeten de tools worden geïmplementeerd in een gebruiksvriendelijk kader voor het team van zorgverleners.

Een belangrijk onderdeel van TDM is de bloedafname voor de kwantificering van het geneesmiddel. Monsterafname voor TDM wordt conventioneel uitgevoerd door venapunctie, wat vaak een specifieke bloedafname met zich meebrengt voor kwantificering van het geneesmiddel en vaak blijft het resterende materiaal ongebruikt. Gezien de wereldwijde focus op duurzaamheid, is er een groeiende verschuiving van conventionele bloedinzameling naar duurzame inzamelingsstrategieën. Er zijn verschillende duurzame bloedafname strategieën om het aantal monsters of het totale volume van het verzamelde bloed te verminderen, en deze kunnen worden onderverdeeld in drie hoofdgroepen: microsampling, sparse sampling en scavenged sampling. De review in Hoofdstuk 16 gaat dieper in op het huidige landschap van duurzame bemonstering voor TDM-doeleinden en we bieden een kader om duurzaamheid te stimuleren, met een specifieke focus op scavenged sampling-methoden.

Ten slotte worden in Hoofdstuk 17 de belangrijkste resultaten van dit proefschrift in een bredere context besproken. In dit hoofdstuk wordt tevens de visie uiteengezet voor toekomstige onderzoeken en implementatie initiatieven voor TDM bij kritiek zieke patiënten, onderverdeeld in drie hoofdthema’s: volgende generatie precisiedosering, geavanceerde matrices en biosensoren en duurzame bloedafname strategieën.