Melissa Kerkhof

Met dit proefschrift heb ik geprobeerd een leidraad te geven voor de dagelijkse neuro-oncologische praktijk. Enerzijds heb ik mij gericht op behandeling van epilepsie bij patiënten met een glioom, anderzijds op de beoordeling van de beeldvorming na behandeling van patiënten met een glioom of hersenmetastase(n).

Deel I van dit proefschrift richtte zich op de rol van de epilepsie behandeling bij glioom patiënten in relatie tot klinische uitkomstmaten zoals overleving en de gevolgen van het stoppen van anti-epileptica op recidief epileptische aanvallen in relatie tot de radiologische uitkomst.

Deel II van dit proefschrift richtte zich op de impact van de hersentumor behandeling op klinische en radiologische uitkomsten, in het bijzonder op het vaststellen van (pseudo) progressie.

Deel I: De rol van de epilepsie behandeling in relatie tot klinische en radiologische uitkomsten

Epileptische aanvallen komen frequent voor bij patiënten met een hersentumor en kunnen grote invloed hebben op functioneren en kwaliteit van leven. Epileptische aanvallen komen voor bij 60-90% van de patiënten met een laaggradige glioom en bij 25-60% van de patiënten met een hooggradige glioom. In hoofdstuk 2 bestudeerden we het effect van valproaat (VPA) en levetiracetam (LEV) op de aanvalscontrole in patiënten met een glioblastoom. Er werd gestart met VPA- of LEV- monotherapie, wat in 40% van de patiënten heeft geleid tot aanvalsvrijheid. In de loop van de ziekte werd aanvalsvrijheid bereikt in 78% van de patiënten op VPA-monotherapie, in 70% op LEV-monotherapie en in 60% op de combinatie van VPA en LEV indien één van beiden niet effectief was. Er werd, gezien het potentiële antitumor effect van VPA, een aanvullende analyse verricht naar het effect van VPA op de overleving. We vonden dat patiënten met een glioblastoom die VPA in combinatie met temozolomide (TMZ) gebruikten, een langere mediane overleving hadden van 69 weken in vergelijking met 61 weken in de groep zonder VPA (hazard ratio 0.63; 95% CI: 0.43–0.92), na correctie voor leeftijd, mate van resectie en O6-DNA methylguanine-methyltransferase (MGMT) promotor methylatie.

Glioom patiënten kunnen met anti-epileptica aanvalsvrijheid bereiken. De hersentumor behandeling kan daarnaast ook bijdragen aan afname van de aanvalsfrequentie. Na resectie en radiotherapie wordt respectievelijk 53-87% en 32-75% van de laaggradig glioom patiënten aanvalsvrij. Chemotherapie resulteert in een ≥50% aanvalsreductie in 48-78% van de laaggradig glioom patiënten. In hoofdstuk 3 onderzochten we de noodzaak om anti-epileptica voort te zetten in klinisch en radiologisch stabiele laaggradige en anaplastische glioom patiënten die ten minste één jaar aanvalsvrij waren, gerekend vanaf het einde van de laatste hersentumor behandeling. We bestudeerden zowel het proces van ‘shared decision making’ tussen patiënt en arts ten aanzien van het stoppen van anti-epileptica, als het effect van stoppen van anti-epileptica op recidief epileptische aanvallen. Na overeenstemming tussen zowel patiënt als behandelend neuro-oncoloog tot participatie in de studie, werd een gezamenlijk besluit genomen ten aanzien van het al dan niet stoppen van de anti-epileptica. Bij 65% van de in totaal 71 patiënten werd besloten de anti-epileptica te stoppen en bij 35% van de patiënten om de anti-epileptica te continueren. In de groep die de anti-epileptica stopte, kreeg 26% een recidief epileptische aanval na een mediane follow-up van 2.2 jaar. Van deze patiënten bleek 58% tumorprogressie te hebben, waarvan 3 patiënten al binnen 3 maanden na het stoppen van de anti-epileptica. Slechts 8% van de patiënten in de groep die anti-epileptica continueerde had een recidief epileptische aanval, waarvan één patiënt ook tumorprogressie had.

Deel II: De impact van de hersentumor behandeling op klinische en radiologische uitkomsten

Eén van de grootste uitdagingen in de neuro-oncologische praktijk is de interpretatie van de beeldvorming na hersentumor behandeling. De behandeling kan namelijk behandelingsgerelateerde effecten op de beeldvorming induceren, lijkend op tumorprogressie, wat ook wel pseudoprogressie wordt genoemd. De conventionele MRI met contrastmiddel is helaas onvoldoende geschikt om het onderscheid te maken tussen tumorprogressie en pseudoprogressie. Geavanceerde MRI-technieken zijn mogelijk meer geschikt om accuraat de status van de hersentumor na behandeling vast te stellen. We bestudeerden om die reden de waarde van de veelgebruikte kwalitatieve beoordeling van de dynamische susceptibiliteits contrast (DSC) perfusie MRI bij hersentumorpatiënten. De DSC-perfusie MRI maakt het mogelijk het cerebraal bloedvolume zichtbaar te maken door beoordeling van het relatieve cerebraal bloedvolume (rCBV), wat een maat is voor microvasculaire proliferatie in tumorweefsel. De kwalitatieve DSC-perfusie MRI kan gebruikt worden om tumorprogressie van pseudoprogressie te onderscheiden. Dit onderscheid heeft belangrijke klinische en therapeutische consequenties, aangezien in geval van tumorprogressie vaak een aanpassing van de hersentumor behandeling moet worden gedaan. Om de waarde en de reproduceerbaarheid van de kwalitatieve beoordeling van de DSC-perfusie MRI te bestuderen stelden we eerst de interobserver variabiliteit van DSC-perfusie MRI-parameters vast in glioblastoom patiënten behandeld met TMZ-chemoradiatie (hoofdstuk 4). Er werd een goede interobserver overeenkomst gevonden bij de kwalitatieve beoordeling van de rCBV overzichten (kappa waarde = 0.63). De interobserver overeenkomst van de interpretatie van de DSC-perfusie MRI daarentegen was veel slechter (kappa waarde = 0.23). De uiteindelijke radiologische beoordeling van de status van de tumor (volledige tumor respons, partiele tumor respons, progressieve ziekte of stabiele ziekte) waarbij zowel de standaard MRI als de DSC-perfusie MRI-beelden