Jet Van Esch

Patiënten met reutelen graad 1 of hoger werden door artsen en verpleegkundigen geïdentificeerd en hun nabestaanden werden uitgenodigd voor een interview. De interviews werden gestructureerd aan de hand van een interviewrichtlijn en de volgende onderwerpen kwamen ter sprake: beleving van het reutelen; ervaringen met informatie en communicatie over reutelen en eerdere ervaringen van de nabestaanden met sterven en reutelen. De interviews werden thematisch geanalyseerd.

Tussen februari en juni 2014 werden 19 nabestaanden van 15 patiënten geïnterviewd. Reutelen werd door de nabestaanden als neutraal (‘het is niet echt hinderlijk’) of negatief (‘het is afgrijselijk’) ervaren. De ervaring met reutelen leek niet beïnvloed te worden door de hoeveelheid en/of de kwaliteit van de informatie die door een professionele zorgverlener werd gegeven. Eerdere ervaringen met reutelen, onzekerheid over de belasting voor de patiënt en een langere duur van het reutelen leken een negatieve invloed te hebben op de ervaringen van familieleden. Wanneer andere symptomen zoals pijn, dyspneu of rusteloosheid ook aanwezig waren, leek de ervaring van reutelen minder op de voorgrond te staan.

Deze studie geeft aan dat reutelen voor naasten een stressvol symptoom kan zijn dat door meer factoren wordt beïnvloed dan de intensiteit van het geluid alleen. Adequate informatie en communicatie kunnen de last voor de naasten niet altijd verlichten.

De methodologie van de SILENCE-studie (ScopolamIne butyLbromidE giveN prophylactiCally for dEath rattle) wordt in Hoofdstuk 3 beschreven. Deze gerandomiseerde dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd opgezet om de effectiviteit van profylactische toediening van scopolaminebutyl ter preventie van reutelen in de stervensfase te evalueren en werd uitgevoerd in hospicevoorzieningen.

Bij het opzetten van deze studie was het belangrijk rekening te houden met verschillende barrières en zorg te dragen voor een zorgvuldige implementatie waarbij de reguliere zorg zo min mogelijk verstoord werd. Er werd een ‘advance consent’ procedure toegepast, waarbij patiënten bij opname in het hospice al gevraagd werden om deel te nemen aan deze studie (informed consent). Verder werden de artsen en verpleegkundigen van elke deelnemende hospicevoorziening betrokken bij het opstellen van het lokale studieprotocol.

Bij opname in de hospicevoorziening werden patiënten gescreend om na te gaan of zij in aanmerking kwamen voor deelname. Patiënten met een levensverwachting langer dan 3 dagen die in staat waren om de informatie over het onderzoek te begrijpen en die ouder waren dan 18 jaar, werden gevraagd om informed consent te geven om deel te nemen.

Reutelen-score volgens Back: 0 = geen reutelen, 1 = hoorbaar dicht bij de patiënt, 2 = hoorbaar staand aan het uiteinde van het bed, 3 = hoorbaar staand in de deuropening.

Wanneer de stervensfase werd herkend, werden patiënten die niet reutelden (graad 1 of hoger), geen systemische anticholinerge medicatie kregen en geen luchtweginfectie hadden, geïncludeerd en kregen zij de studiemedicatie, scopolaminebutyl 20 mg viermaal per dag of placebo, subcutaan toegediend.

De primaire uitkomst was het optreden van reutelen graad ≥ 2 zoals gedefinieerd door Back gemeten op twee opeenvolgende tijdstippen met een interval van 4 uur. Secundaire uitkomsten waren de tijd vanaf de herkenning van de stervensfase tot het optreden van reutelen (in uren), het optreden van anticholinerge bijwerkingen (urineretentie, droge mond en rusteloosheid), de kwaliteit van leven gedurende de laatste drie dagen en de kwaliteit van sterven. Alle observaties en metingen werden verricht door de verpleegkundigen. Drie maanden na het overlijden van de patiënt werd een vragenlijst naar een nabestaande gestuurd met vragen over de kwaliteit van leven gedurende de laatste drie dagen, ervaren rouw, en ervaringen van naasten met betrekking tot de deelname van de patiënt aan een (dubbelblind, placebogecontroleerd) klinisch onderzoek.

In Hoofdstuk 4 rapporteren wij de resultaten van de SILENCE-studie. Van april 2018 tot december 2020 werden 1097 patiënten opgenomen in de deelnemende hospices, 626 van hen kwamen in aanmerking voor deelname, van wie 229 patiënten informed consent gaven. Uiteindelijk zijn 162 patiënten gerandomiseerd, van wie er 157 zijn geanalyseerd. De studie toonde aan dat reutelen significant minder vaak voorkwam in de scopolaminebutyl groep (13%) vergeleken met de placebogroep (27%; p=0,02). De tijd tot aan het optreden van reutelen was significant langer in de scopolaminebutylgroep, met een Hazard Ratio van 0,44 (95% CI: 0,20-0,92; p=0,03). Het voorkomen van rusteloosheid, een droge mond en urineretentie was in beide groepen niet duidelijk verschillend. De stervensfase duurde significant langer in de scopolaminebutylgroep vergeleken met de placebogroep, met een mediaan 42,8 uur (IQR 20,9-80,1) versus 29,5 uur (IQR 21,1-41,7; p=0,04). Er was geen significant verschil in het gebruik van opioïden, haloperidol en sedativa tussen de twee groepen. Verder was de aanwezigheid van pijn, dyspneu, misselijkheid en braken niet significant verschillend tussen de twee groepen.

Deze studie toont aan dat profylactisch subcutaan toegediende scopolaminebutyl bij patiënten aan het einde van hun leven het optreden van reutelen significant vermindert.

In Hoofdstuk 5 beschrijven we secundaire uitkomsten van de SILENCE-studie: de kwaliteit van leven in de laatste drie dagen van het leven en kwaliteit van sterven, zoals beoordeeld door verpleegkundigen en nabestaanden. Verpleegkundigen werd gevraagd: “Hoe zou u de kwaliteit van de laatste drie dagen van het leven beoordelen van deze patiënt?” en “Hoe zou u de kwaliteit van sterven beoordelen van deze patiënt?”, beide op een 0-10 schaal, waarbij 0 staat voor “zeer slecht” en 10 voor “bijna perfect”. Aan een naaste van de patiënt die bij de opname aanwezig was, werd gevraagd of hij of zij bereid zou zijn drie maanden na het overlijden van de patiënt een vragenlijst met vergelijkbare vragen in te vullen. Van de 157 uitgestuurde vragenlijsten, werden er 104 (64%) ingevuld en teruggestuurd.

Verpleegkundigen beoordeelden de kwaliteit van leven in de laatste drie dagen van het leven van patiënten gedurende de laatste drie dagen van het leven significant beter in de scopolaminebutyl groep dan in de placebogroep, met respectievelijk een mediane score van 7 versus 6 (p= 0,02). De beoordeling van kwaliteit van sterven van de patiënten door de verpleegkundigen was niet significant verschillend tussen beide groepen. De nabestaanden beoordeelden de kwaliteit van leven in de laatste drie dagen van het leven en kwaliteit van sterven van de patiënten niet significant verschillend tussen beide groepen.

Deze resultaten laten zien dat scopolaminebutyl gunstig kan zijn voor patiënten.

De reflectie op de rekrutering en deelname van patiënten aan deze RCT wordt in Hoofdstuk 6 beschreven. De kwetsbaarheid van patiënten was de belangrijkste barrière voor deelname aan de studie. In bijna 3 jaar werden 1097 patiënten opgenomen van wie er 626 in aanmerking kwamen om deel te nemen aan de studie. Daarvan vielen er 119 (19%) uit vanwege lichamelijke achteruitgang voordat zij over het onderzoek konden worden geïnformeerd (44) of voor zij informed consent voor deelname konden geven (75).

Gatekeeping door zorgprofessionals kwam voor bij een klein aantal patiënten. Vijfentwintig (4%) patiënten werden door de professionele zorgverleners niet gevraagd deel te nemen. Hoewel gatekeeping met de beste bedoelingen kan zijn gebeurd, wordt hierdoor de autonomie van de patiënt mogelijk genegeerd. Gatekeeping door naasten kwam eveneens bij een klein aantal patiënten voor. Vierentwintig keer (4%) raadden familieleden de patiënt af om deel te nemen.

Een andere barrière voor onderzoek in hospicevoorzieningen die in de literatuur wordt beschreven, is de organisatie van de zorg. Wij hebben onbekendheid met onderzoek en onderzoeksprocedures in de hospices ondervangen door ter plaatse uitgebreide trainingen in de procedures te geven en gebruik te maken van een bekend instrument, het digitale Zorgpad Stervensfase, voor het verzamelen van gegevens. De zorgvuldige uitvoering van het onderzoek, het herhaaldelijk enthousiasmeren van zorgverleners en het op de hoogte houden van de ontwikkelingen binnen het onderzoek, hebben geleid tot een positief onderzoeksklimaat in de hospicevoorzieningen. De onderzoeksprocedures waren afgestemd op de individuele werkafspraken binnen elke hospicevoorziening en waren daardoor makkelijk te volgen voor alle bij het onderzoek betrokken medewerkers. Het robuuste ontwerp en de toegepaste strategieën om de rekrutering van patiënten in deze studie te vergemakkelijken hebben geresulteerd in een succesvolle studie met voldoende deelnemers. Deze opzet zou een voorbeeld kunnen zijn voor toekomstig onderzoek aan het levenseinde.

In Hoofdstuk 7 beschrijven we de resultaten van een vragenlijst en interview studie onder nabestaanden van patiënten die hadden deelgenomen aan de SILENCE-studie. Ons doel was om de ervaringen met deelname aan deze gerandomiseerde studie vanuit het perspectief van naasten te onderzoeken en de besluitvorming over deelname aan de studie beter te begrijpen. Van de 157 uitgestuurde vragenlijsten, werden er 104 (64%) ingevuld en teruggestuurd. Daarnaast werden 17 naasten van 16 patiënten geïnterviewd. Deelname aan deze RCT was volgens de meeste nabestaanden niet belastend voor de betrokken patiënten. Nabestaanden vonden dit onderzoek waardevol. Verder had deelname volgens de naasten geen negatieve invloed op de kwaliteit van sterven van de patiënten. Weinig patiënten in deze studie namen alleen de beslissing om aan dit onderzoek deel te nemen; de meesten hebben de beslissing daarover met hun naasten overlegd.

We concluderen dat deelname van patiënten aan een dubbelblind placebogecontroleerd medicatieonderzoek aan het einde van het leven volgens hun naasten niet belastend hoeft te zijn en het sterfproces niet in de weg staat.

Hoofdstuk 8 bevat een van de belangrijkste bevindingen van de uitgevoerde studies, een bespreking van een aantal methodologische overwegingen en reflecties op enkele overkoepelende onderwerpen. We bespreken de rationale van profylactische toediening van scopolaminebutyl om de kans op reutelen te verminderen en het belang van het tijdig herkennen van de stervensfase. We reflecteren op de opvattingen over een goede dood in relatie tot symptoomcontrole, toegespitst op reutelen. Onze bevindingen tonen aan dat, in de hospicepopulatie, wanneer patiënten of hun naasten van mening zijn dat het voorkómen van reutelen zal resulteren in een comfortabele dood, het toedienen van profylaxe een reële optie is wanneer dit is gebaseerd op een zorgvuldig proces van gedeelde besluitvorming. Daarnaast hebben we aangetoond dat gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek aan het einde van het leven mogelijk is. Het hoofdstuk sluit af met enkele aanbevelingen voor toekomstig onderzoek.