Haryadi Prasetya

Perfusiebeoordeling kan gebruikt worden voor het vaststellen van de ernst van de
aandoening, het voorzien van intra-operatieve begeleiding, de bepaling van het
behandelsucces en voor het voorspellen van de functionele uitkomst. Artsen
evalueren de perfusie gewoonlijk door middel van visuele inspectie van medische
beeldvorming, waarbij vaak een ordinale beoordelingsschaal met een lage
resolutie gebruikt wordt. Deze grove classificatie geeft mogelijk geen nauwkeurig
beeld van de daadwerkelijke weefselperfusie. Daarnaast is visuele beoordeling
erg subjectief en gevoelig voor waarnemersbias. Het is daarom noodzakelijk om
perfusiebeoordeling te automatiseren en kwantificeren om bias te verminderen
en robuustheid en betrouwbaarheid te verhogen. Het doel van dit proefschrift is
om medische beeldvorming en de daarbij horende perfusiebeoordeling te
analyseren om een basis te leggen voor nieuwe geautomatiseerde en
kwantitatieve alternatieven voor huidige kwalitatieve perfusiebeoordelingen.

Een van de opkomende technologieën die intra-operatieve evaluatie van
weefselperfusie mogelijk maakt is fluorescente beeldvorming. Kwantitatieve
beoordeling van fluorescente dynamica is mogelijk waardevol voor het
detecteren van verminderde perfusie. In hoofdstuk 2 ontwikkelden we een
perfusiemodel van de buismaag na slokdarmresectie, om fluorescente dynamica
te analyseren in relatie tot verminderde perfusie. Een model op basis van vaste
elementen is gebruikt om de fundus en de distale gebieden van de maagbuis
weer te geven. We hebben een kwantitatieve parameter van de fluorescente
dynamiek, de relatieve tijd-tot-drempelwaarde (RTT), afgeleid en geëvalueerd als
een voorspeller voor de relatieve resterende stroming (RRF). De RTT van de
fundus is relatief bepaald ten opzichte van de distale gebieden. De RRF drukt de
post-ligatie stroming naar de gebieden van interesse relatief uit ten opzichte van
de pre-ligatie situatie. We evalueerden drempelwaarden voor RTT variërend
tussen 20% en 50% van de maximale intensiteit van de distale regio's.
Aanvullend hebben we geëvalueerd wat de effecten zijn van variaties in model-
parameters zoals vasculaire geleiding en volume op de RTT-RRF relatie. Ons
model liet zien dat de RTT-RRF relatie een sterke en complexe afhankelijkheid A
heeft van de collaterale geleiding, grote vaten geleiding en het vasculaire
volume. We demonstreerden dat vaatgeleiding positief gerelateerd is aan RTT en

RRF. Bovendien was het absolute volume van een vatcompartiment niet van
invloed op de RTT-RRF-relatie, terwijl de volumeverhouding van het arteriële en
het veneuze compartiment de RTT-RRF beïnvloedde voor hoge stromingen. We
ontdekten dat RTT voorspellend is voor verslechtering van de bloedstroming. De
drempel van 20% gaf de beste schatting van verminderde perfusie in de gebieden
van anastomose. De validiteit van het gepresenteerde model is mogelijk beperkt,
aangezien deze studie is gebaseerd op hypothetische data. Aanvullend onderzoek
met behulp van werkelijke fluorescerende beeldvormingsgegevens is
noodzakelijk om de klinische waarde van RTT als voorspeller van
perfusiedeficiëntie vast te stellen.

In het hart is de Myocardial Blush Grade (MBG) een veelgebruikt visueel
graderingssysteem voor de beoordeling van de myocardperfusie. In hoofdstuk 3
evalueerden we een alternatieve methode voor deze schaal: de Quantitative
Blush Evaluator (QuBE). QuBE is een computerondersteunde methode voor de
kwantificatie van de myocardperfusie gebaseerd op coronaire angiografiebeelden.
We hebben tekortkomingen in de voorbereidende methoden van QuBE
geïdentificeerd en verbeteringen voorgesteld door middel van verbeterde
beeldanalyse. We gebruikten coronaire angiografiebeelden van 117 patiënten die
deelnamen aan de HEBE-studie, waarin de effecten van intracoronaire infusie van
mononucleaire beenmergcellen na primaire percutane coronaire interventie
werden geëvalueerd. Binnen deze patiëntenpopulatie hebben we aangetoond dat
er geen significant verband was tussen MBG- en QuBE-scores. Daarnaast
ontdekten we door middel van kwalitatieve beoordeling dat het mediaanfilter dat
door QuBE werd gebruikt om ruis van grote structuren te verwijderen niet
voldoende werkt. Verschillende mediaanfilters en correctiemethoden voor
cardiale bewegingen werden geëvalueerd, maar bleken niet in staat om de
associatie tussen MBG en QuBE significant te verbeteren. Verdere verbeteringen
aan QuBE zijn nodig zijn om dergelijke beperkingen te overkomen, voordat deze
score de standaard kan worden voor de beoordeling van myocardperfusie.

In hoofdstuk 4 hebben we een semi-automatische kwantitatieve bepaling van de
hersenperfusie ontwikkeld voor patiënten met een acute ischemische beroerte,
als alternatief voor de visuele beoordeling van perfusie met behulp van de
Treatment In Cerebral Ischemia (TICI)-schaal. We includeerden patiënten met

intracraniële proximale occlusies van grote vaten met volledige digitale
substractie-angiografie beeldvorming (DSA) in laterale en anteroposterieure
richtingen. De zogenaamde gekwantificeerde TICI-schaal (qTICI) is ontwikkeld
met behulp van semantische segmentatietechnieken, waaronder verwijdering van
bloedvaten en perfusiesegmentatie op maximale intensiteit projecties. Het
stroomafwaartse doelgebied werd omlijnd door expert waarnemers en was de
enige benodigde gebruikersinput in dit proces. qTICI werd gedefinieerd als het
gereperfundeerde gebied gedeeld door het totale stroomafwaartse doelgebied.
Na evaluatie van qTICI voor patiënten uit de MR CLEAN Registry, toonden we aan
dat qTICI significant geassocieerd is met de uitgebreide TICI-score (eTICI) en een
vergelijkbaar discriminerend vermogen heeft voor functionele uitkomst. De
resultaten suggereren dat qTICI kan worden gebruikt als alternatief voor de
visueel eTICI-score tijdens de behandeling. Bovendien kan qTICI worden gebruikt
om perfusie te beoordelen in klinische onderzoeken of registers als een robuuste
en objectieve cerebrale perfusie gradatie voor verschillende patiëntenpopulaties.

Ischemische weefsels kunnen retrograad worden geperfuseerd door collateralen.
Collateralen kunnen de bloedstroom naar het weefsel leveren wanneer de directe
stroom wordt belemmerd, waardoor mogelijk de progressie van het infarct
afneemt. In hoofdstuk 5 hebben we een cerebrale collaterale score ontwikkeld op
basis van meerdere CT-perfusieparameters (CTP-CS). We hebben kandidaten voor
collaterale scores vastgesteld door eerst matig onder-geperfundeerde weefsels te
selecteren, vermoedelijk weefsels gevoed vanuit collateralen, bepaald door
middel van de tijd-tot-maximale restfunctie (Tmax) waarde. Vervolgens hebben
we een masker gemaakt voor weefsels met Tmax-waarden binnen een bepaald
bereik. Het masker omvatte de contralaterale zijde die werd verkregen door het
ipsilaterale masker te spiegelen met behulp van de middellijn. Het totale
weefselvolume bedekt door het masker werd berekend. Het pixel-gewijze
cerebraal bloedvolume (CBV) en gemiddelden per hersenhelft werden berekend.
Relatieve CBV werd gedefinieerd als het gemiddelde van CBV in de ipsilaterale
zijde gedeeld door het gemiddelde van CBV in de contralaterale zijde. We
ontdekten dat de gemiddelde relatieve CBV in het gebied met Tmax 6 tot 10
seconden indicatief is voor de collaterale capaciteit en significant geassocieerd is A
met zowel de CTA collaterale score als de functionele uitkomst. Daarnaast

presteerde een multivariabel prognostisch model met CTP-CS beter dan andere
prognostische modellen, met en zonder CTA collaterale score, hoewel de
verschillen niet statistisch significant waren.

Tot slot werden de belangrijkste bevindingen verder besproken in hoofdstuk 6.
We hebben een toekomstperspectief gegeven met de nadruk op deep learning en
hybride systemen, die regels-gebaseerde en datagedreven benaderingen
combineren als de potentiële state-of-the-art technologie voor volledig
geautomatiseerde kwantitatieve perfusiebeoordeling.

RINGKASAN

Pengukuran perfusi dapat digunakan untuk mengestimasi tingkat keparahan
penyakit, memandu operasi, mengindikasikan keberhasilan pengobatan, dan
memprediksi hasil akhir fungsional paska operasi. Dokter, pada umumnya,
mengukur perfusi melalui pengamatan citra medis secara visual berdasarkan
skala penilaian perfusi yang biasanya ordinal dan memiliki tingkat resolusi yang
rendah. Klasifikasi yang kasar ini berpotensi menghasilkan pengukuran perfusi
yang tidak presisi. Selain itu, penilaian secara visual sangat subjektif dan rentan
akan bias observasi. Karena itu, otomatisasi dan kuantifikasi pengukuran perfusi
diperlukan untuk mengurangi bias tersebut serta meningkatkan konsistensi dan
akurasi pengukuran perfusi. Tujuan dari tesis ini adalah untuk menganalisa citra
medis dan penilaian perfusi yang sesuai untuk membentuk landasan dalam
mengembangkan kuantifikasi perfusi secara otomatis.

Salah satu teknologi baru dalam pengukuran perfusi jaringan intraoperatif adalah
pencitraan fluorosensi. Pengukuran kuantitatif dinamika sinyal fluoresen dapat
digunakan dalam mendeteksi gangguan perfusi. Di bab 2, kami mengembangkan
model perfusi dari tabung lambung yang direkonstruksi paska esofagektomi
untuk menganalisa sinyal fluoresen dan hubungannya dengan gangguan perfusi.
Model dengan parameter tunggal digunakan untuk merepresentasikan area
fundus dan area distal dari tabung lambung. Parameter kuantitatif, waktu tempuh
relatif ke batas atas (RTT), diperoleh dan dievaluasi dari sinyal fluoresen sebagai
prediktor dari sisa aliran relatif (RRF). RTT dari area fundus adalah waktu tempuh
sinyal ke batas atas area fundus dibandingkan dengan waktu tempuh sinyal ke
batas atas area distal. RRF adalah aliran fluoresen di area tertentu di tabung
lambung paska ligasi dibandingkan dengan aliran tersebut sebelum ligasi. Kami
mengevaluasi beberapa batas atas untuk RTT dimulai dari 20% intensitas
fluoresen maksimal dari area distal hingga 50%. Selain itu, efek dari parameter
model seperti konduktansi dan volume vaskular dievaluasi dalam banyak variasi
dari kombinasi parameter-parameter model untuk menyelidiki hubungan
parameter tersebut dengan RTT dan RFF. Model kami menunjukkan adanya
hubungan dependensi yang kuat dan kompleks antara RTT-RFF dengan A
konduktansi kolateral, konduktansi pembuluh darah besar, dan volume vaskular.
Kami memperlihatkan bahwa konduktansi pembuluh darah memiliki hubungan

positif dengan RTT dan RRF. Selain itu, volume absolut dari kompartemen
pembuluh darah tidak mempengaruhi hubungan RTT dan RRF. Rasio volume dari
kompartemen arteri dan vena mempengaruhi RTT dan RRF untuk aliran yang
tinggi. Kami menemukan bahwa RTT dapat memprediksi penurunan aliran. Batas
atas 20% menghasilkan estimasi penurunan perfusi terbaik di area anastomosis.
Karena studi ini berdasarkan data hipotetikal, validitas model dianggap sebagai
limitasi studi. Penelitian lanjut menggunakan data aktual pencitraan fluoresensi
dibutuhkan untuk membuktikan nilai klinis RTT sebagai prediktor penurunan
perfusi.

Di jantung, skala pengukuran perfusi miokardium (MBG) merupakan sistem skala
visual yang umum digunakan dalam mengukur perfusi miokardium. Di bab 3,
kami mengevaluasi metode alternatif dari skala ini: evaluator kuantitatif perfusi
(QuBE). QuBE adalah metode dengan bantuan komputer yang dapat
mengkuantifikasi perfusi miokardium berdasarkan citra angiografi koroner. Kami
berhasil mengidentifikasi kekurangan dari metode pra-pengolahan citra QuBE
dan merekomendasikan koreksi melalui analisis perbaikan citra. Kami
menggunakan citra angiografi koroner dari 117 pasien yang terdaftar di uji coba
klinis HEBE, di mana efek dari infusi intrakoroner sel mononuklear sum-sum
tulang paska intervensi koroner perkutan primer dievaluasi. Dalam populasi
pasien tersebut, kami menunjukkan bahwa tidak terdapat asosiasi signifikan
antara MBG dan skor QuBE. Kami menyimpulkan bahwa diperlukan perbaikan
lebih lanjut pada QuBE sebelum QuBE bisa menjadi standar pengukuran perfusi
miokardium.

Di bab 4, kami mengembangkan metode kuantitatif pengukuran perfusi otak
semi-otomatis untuk pasien stroke iskemik akut sebagai alternatif dari penilaian
perfusi secara visual menggunakan skala pengobatan iskemia serebral (TICI).
Kami melibatkan pasien dengan oklusi pembuluh darah besar proksimal
intrakranial yang memiliki citra DSA lateral dan anteroposterior. Skala TICI
kuantitatif (qTICI) dikembangkan menggunakan teknik segmentasi semantik yang
meliputi subtraksi pembuluh darah dan segmentasi perfusi pada citra proyeksi
intensitas maksimum. Batas area hilir target diindikasikan oleh pengamat ahli
dan merupakan satu-satunya input manual dalam proses ini. qTICI didefinisikan
sebagai area reperfusi dibagi dengan total area hilir target. Setelah mengevaluasi

qTICI menggunakan pasien dari MR CLEAN Registry, kami menunjukkan bahwa
qTICI berasosiasi signifikan dengan skor TICI ekspansif dan memiliki kapasitas
diskriminatif hasil akhir fungsional yang sebanding dengan skor TICI ekspansif.
Hasil ini menunjukkan bahwa qTICI dapat digunakan sebagai alternatif untuk skor
visual TICI ekspansif di dalam masa pengobatan. Selain itu, qTICI juga dapat
digunakan dalam uji klinis atau registri data sebagai metode pengukuran perfusi
otak yang konsisten dan objektif lintas populasi pasien.

Jaringan iskemik dapat mengalami perfusi mundur dari pembuluh darah kolateral.
Pembuluh darah kolateral dapat menyalurkan aliran darah ke jaringan ketika
aliran utama terhambat sehingga perkembangan infark dapat dikurangi. Di bab 5,
kami mengembangkan skor kolateral otak berdasarkan sejumlah parameter CT
perfusi (CTP-CS). Kami menetapkan kandidat skor kolateral dengan pertama-tama
menyeleksi jaringan hipoperfusi sedang, dengan asumsi bahwa jaringan ini
disuplai oleh kolateral, sebagaimana terindikasikan oleh nilai Tmax di citra CT
perfusi. Selanjutnya, kami membuat citra layar berdasarkan berbagai rentang nilai
Tmax. Citra layar ini meliputi sisi kontralateral yang diperoleh dengan
mencerminkan citra layar sisi ipsilateral terhadap garis tengah citra CT perfusi.
Volume jaringan total yang diliputi citra layar ini dihitung. Volume darah otak
(CBV) setiap pixel dan nilai rata-ratanya per belahan otak juga dihitung. CBV
relatif didefinisikan sebagai rata-rata CBV di sisi ipsilateral dibagi dengan rata-
rata CBV di sisi kontralateral. Kami menemukan bahwa rata-rata CBV relatif di
area dengan Tmax antara 6 hingga 10 detik mengindikasikan kapasitas kolateral
dan berasosiasi signfikan dengan skor kolateral CTA dan hasil akhir fungsional.
Selain itu, model prognostik multivariabel dengan CTP-CS mengungguli model
prognostik lain dengan dan tanpa skor kolateral CTA, walaupun perbedaannya
tidak signifikan secara statistik.

Akhir kata, temuan utama didiskusikan lebih lanjut di bab 6. Prediksi pengukuran
perfusi otomatis di masa depan terutama dalam hubungannya dengan deep
learning dan sistem hybrid juga didiskusikan, di mana kombinasi pendekatan
berdasarkan aturan dan data berpotensi menjadi teknologi utama menuju
otomatisasi penuh pengukuran perfusi kuantitatif. A

LIST OF CONTRIBUTORS AND AFFILIATIONS

MR CLEAN Registry Investigators

Executive committee: Diederik W.J. Dippel ; Aad van der Lugt ; Charles B.L.M.

Majoie ; Yvo B.W.E.M. Roos ; Robert J. van Oostenbrugge ; Wim H. van Zwam ;

Jelis Boiten ; Jan Albert Vos

Study coordinators: Ivo G.H. Jansen ; Maxim J.H.L. Mulder ; Robert- Jan B.
1,2

5,6

Goldhoorn ; Kars C.J. Compagne ; Manon Kappelhof ; Josje Brouwer ; Sanne J.
den Hartog 1,2,40 ; Wouter H. Hinsenveld
5,6

Local principal investigators: Diederik W.J. Dippel ; Bob Roozenbeek ; Aad van der

Lugt ; Adriaan C.G.M. van Es ; Charles B.L.M. Majoie ; Yvo B.W.E.M. Roos ; Bart J.

Emmer ; Jonathan M. Coutinho ; Wouter J. Schonewille ; Jan Albert Vos ; Marieke

J.H. Wermer ; Marianne A.A. van Walderveen ; Julie Staals ; Robert J. van

Oostenbrugge ; Wim H. van Zwam ; Jeannette Hofmeijer ; Jasper M. Martens ;

Geert J. Lycklama à Nijeholt ; Jelis Boiten ; Sebastiaan F. de Bruijn ; Lukas C.

van Dijk ; H. Bart van der Worp ; Rob H. Lo ; Ewoud J. van Dijk ; Hieronymus D.

Boogaarts ; J. de Vries ; Paul L.M. de Kort ; Julia van Tuijl ; Jo P. Peluso ; Puck

Fransen ; Jan S.P. van den Berg ; Boudewijn A.A.M. van Hasselt ; Leo A.M.

Aerden ; René J. Dallinga ; Maarten Uyttenboogaart ; Omid Eschgi ; Reinoud

P.H. Bokkers ; Tobien H.C.M.L. Schreuder ; Roel J.J. Heijboer ; Koos Keizer ;

Lonneke S.F. Yo ; Heleen M. den Hertog ; Tomas Bulut ; Paul J.A.M. Brouwers

Imaging assessment committee: Charles B.L.M. Majoie (chair); Wim H. van
Zwam ; Aad van der Lugt ; Geert J. Lycklama à Nijeholt ; Marianne A.A. van

Walderveen ; Marieke E.S. Sprengers ; Sjoerd F.M. Jenniskens ; René van den

Berg ; Albert J. Yoo ; Ludo F.M. Beenen ; Alida A. Postma ; Stefan D. Roosendaal ;

Bas F.W. van der Kallen ; Ido R. van den Wijngaard ; Adriaan C.G.M. van Es ; Bart

J. Emmer ; Jasper M. Martens ; Lonneke S.F. Yo ; Jan Albert Vos ; Joost Bot ;

Pieter-Jan van Doormaal ; Anton Meijer ; Elyas Ghariq ; Reinoud P.H. Bokkers ;

Marc P. van Proosdij ; G. Menno Krietemeijer ; Jo P. Peluso ; Hieronymus D.

Boogaarts ; Rob Lo ; Dick Gerrits ; Wouter Dinkelaar ; Auke P.A. Appelman ;

Bas Hammer ; Sjoert Pegge ; Anouk van der Hoorn ; Saman Vinke A

Writing committee: Diederik W.J. Dippel (chair); Aad van der Lugt ; Charles B.L.M.

Majoie ; Yvo B.W.E.M. Roos ; Robert J. van Oostenbrugge ; Wim H. van Zwam ;

Geert J. Lycklama à Nijeholt ; Jelis Boiten ; Jan Albert Vos ; Wouter J.

Schonewille ; Jeannette Hofmeijer ; Jasper M. Martens ; H. Bart van der Worp ;

Rob H. Lo

Adverse event committee: Robert J. van Oostenbrugge (chair); Jeannette

Hofmeijer ; H. Zwenneke Flach

Trial methodologist: Hester F. Lingsma
Research nurses / local trial coordinators: Naziha el Ghannouti ; Martin

Sterrenberg ; Wilma Pellikaan ; Rita Sprengers ; Marjan Elfrink ; Michelle

Simons ; Marjolein Vossers ; Joke de Meris ; Tamara Vermeulen ; Annet

Geerlings ; Gina van Vemde ; Tiny Simons ; Gert Messchendorp ; Nynke

Nicolaij ; Hester Bongenaar ; Karin Bodde ; Sandra Kleijn ; Jasmijn Lodico ;

Hanneke Droste ; Maureen Wollaert ; Sabrina Verheesen ; D. Jeurrissen ; Erna

Bos ; Yvonne Drabbe ; Michelle Sandiman ; Nicoline Aaldering ; Berber

Zweedijk ; Jocova Vervoort ; Eva Ponjee ; Sharon Romviel ; Karin Kanselaar ;

Denn Barning
PhD / Medical students: Esmee Venema ; Vicky Chalos 1,40 ; Ralph R. Geuskens ;

Tim van Straaten ; Saliha Ergezen ; Roger R.M. Harmsma ; Daan Muijres ; Anouk

de Jong ; Olvert A. Berkhemer 1,3,6 ; Anna M.M. Boers 3,39 ; J. Huguet ; P.F.C. Groot ;
Marieke A. Mens ; Katinka R. van Kranendonk ; Kilian M. Treurniet ; Manon L.

Tolhuisen 3,39 ; Heitor Alves ; Annick J. Weterings , Eleonora L.F. Kirkels , Eva J.H.F.

Voogd ; Lieve M. Schupp ; Sabine L. Collette 28,29 ; Adrien E.D. Groot ; Natalie E.

LeCouffe ; Praneeta R. Konduri ; Haryadi Prasetya ; Nerea Arrarte-Terreros ;

Lucas A. Ramos

Affiliations

Department of Neurology , Radiology , Public Health , Erasmus MC University
Medical Center;

Department of Radiology and Nuclear Medicine , Neurology , Biomedical

Engineering & Physics , Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Amsterdam;

Department of Neurology , Radiology , Maastricht University Medical Center and

Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM);

Department of Neurology , Radiology , Sint Antonius Hospital, Nieuwegein;
Department of Neurology , Radiology , Leiden University Medical Center;

Department of Neurology , Radiology , Rijnstate Hospital, Arnhem;

Department of Radiology , Neurology , Haaglanden MC, the Hague;

Department of Neurology , Radiology , HAGA Hospital, the Hague;
Department of Neurology , Radiology , University Medical Center Utrecht;

Department of Neurology , Neurosurgery , Radiology , Radboud University

Medical Center, Nijmegen;

Department of Neurology , Radiology , Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis,

Tilburg;

Department of Neurology , Radiology , Isala Klinieken, Zwolle;
Department of Neurology , Radiology , Reinier de Graaf Gasthuis, Delft;

Department of Neurology , Radiology , University Medical Center Groningen;

Department of Neurology , Radiology , Atrium Medical Center, Heerlen;

Department of Neurology , Radiology , Catharina Hospital, Eindhoven;

Department of Neurology , Radiology , Medical Spectrum Twente, Enschede;
Department of Radiology , Amsterdam UMC, Vrije Universiteit van Amsterdam,

Amsterdam;

Department of Radiology , Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar;

Department of Radiology , Texas Stroke Institute, Texas, United States of
America

A