Gerdien Zeilmaker

Het gebruik van de hartlong machine (HLM) is vaak nodig tijdens cardiochirurgie om de functie van het hart en de longen over te nemen. Het gebruik van de HLM heeft invloed op de plasmaconcentratie van medicijnen die tijdens én na de operatie worden toegediend. Er zijn verschillende redenen voor deze beïnvloeding, zoals toename van het circulerend volume, verminderde uitscheiding van medicijnen en opname van medicatie in de HLM. Het starten van de HLM geeft een toename van het totale circulerend volume, tot soms een verdubbeling van het eigen circulerend volume van de patiënt. Opname van medicijnen in de HLM is waarschijnlijk afhankelijk van het type HLM en de eigenschappen van het medicijn. Deze veranderingen kunnen leiden tot een verminderde plasmaconcentratie van medicijnen en daarmee een subtherapeutische en ineffectieve dosering. Echter, een onverwachte opstapeling van medicijnen kan leiden tot toxiciteit. Bij kinderen zijn de effecten van de HLM op medicijn concentraties niet onderzocht.

Het eerste deel van deze thesis gaat over de invloed van de HLM op de farmacokinetiek (PK) van medicijnen die zeer vaak worden gebruikt tijdens cardiochirurgie. Een beter inzicht in de PK van medicatie tijdens en na de operatie kan leiden tot een preciezer doseringsadvies in kinderen, bij voorkeur gebaseerd op specifieke eigenschappen van de patiënt en de operatie.

Bij kinderen na cardiochirurgie blijft de PK gedurende de eerste dagen na de operatie anders dan bij kinderen na grote, niet-cardiochirurgische operaties. Optimale post-operatieve pijnbestrijding is in kinderen na cardiochirurgie dus mogelijk ook anders. Er zijn geen duidelijke wereldwijde richtlijnen voor pijnbestrijding bij kinderen na cardiochirurgie. Mede om deze reden is er wereldwijd grote variatie in het type en de dosering van de gebruikte pijnstillers. In veel ziekenhuizen is morfine de pijnstiller van eerste keus, terwijl morfine veel ongewenste bijwerkingen kan hebben zoals hypotensie en ademhalingsdepressie. Het gebruik van gevalideerde meetinstrumenten om de effectiviteit van de pijnstilling te meten worden vaak niet gebruikt in de kliniek. Enkele jaren geleden werd aangetoond dat pijnstilling met paracetamol intraveneus (i.v.) even effectief was als pijnstilling met morfine bij kinderen na grote niet-cardiochirurgische operaties. Kinderen die paracetamol i.v. kregen hadden ook minder medicatie gerelateerde bijwerkingen. Kinderen na cardiochirurgie hebben mogelijk meer last van morfine gerelateerde bijwerkingen door de hemodynamisch instabiele situatie na de operatie. Deze kinderen hebben dus potentieel baat bij het gebruik van paracetamol i.v. als eerste keus pijnstiller.

Het tweede deel van deze thesis onderzoekt de pijnstilling in kinderen na cardiochirurgie. Het doel van het onderzoek is het vaststellen van een meer evidence-based benadering van pijnstilling in kinderen na cardiochirurgie en het verminderen van de morfine gerelateerde bijwerkingen door het verminderen van de totale morfine consumptie na de operatie.

Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van verschillende patiënten groepen op de intensive care kinderen (ICK) in relatie tot de verschillen in PK en pijnstilling. Algemene aspecten van PK worden beschreven en de verschillen tussen patiënten na cardiochirurgie in vergelijking tot andere patiënt groepen wordt besproken.

De CPB-PHARM studie en verschillende substudies worden besproken in Hoofdstukken 3 tot en met 5. Hoofdstuk 3 onderzoekt het potentiele medicatie verlies en terugwinning door gebruik van het cell saver systeem. Het cellsaver systeem is een auto-transfusie systeem wat wordt gebruikt tijdens cardiochirurgie om het peri-operatieve bloedverlies te verminderen. Tijdens de operatie kan medicatie samen met bloed worden weggezogen van het operatie gebied door het cell saver systeem. Via het autotransfusie bloed kan vervolgens medicatie aan de patiënt worden toegediend. In dit hoofdstuk wordt de werking van het cell saver systeem beschreven. Tevens zijn plasmaconcentraties van medicijnen gemeten op verschillende momenten tijdens de cell saver procedure en in het autotransfusie bloed. Tijdens de experimenten werden cefazoline, een hydrofiel medicament, en sufentanil, propofol en midazolam, lipofiele medicamenten, gemeten. Cefazoline werd uitgescheiden tijdens de cell saver procedure en werd niet teruggevonden in het autotransfusie bloed. Van de lipofiele medicamenten die zijn getest, werd alleen voor sufentanil een potentieel klinisch relevante concentratie in het autotransfusie bloed gemeten. Het verschil in plasmaconcentraties tussen de lipofiele medicamenten in het autotransfusie bloed is onduidelijk. Propofol bind aan erytrocyten en het meten van propofol in plasma geeft daarom mogelijk een foutieve weergave van de werkelijke concentratie.

De in vitro experimenten van de CPB-PHARM studie worden beschreven in Hoofdstukken 4 en 5. In drie verschillende typen HLM werd de plasmaconcentratie van verschillende medicijnen gemeten en een tijd-concentratie curve per systeem en per medicijn samengesteld. De medicamenten werden onderverdeeld in antibiotica in Hoofdstuk 4 en anesthetica en methylprednisolon in Hoofdstuk 5. Medicatie werd toegediend in neonatale, infant en pediatrische HLM. Bloedsamples werden afgenomen op verschillende tijdspunten en na zes uur werden de experimenten gestopt. Concentraties van propofol en sufentanil verminderden aanzienlijk tijdens het experiment, terwijl concentraties van midazolam en cefazoline relatief stabiel bleven. Concentraties van clindamycine en methylprednisolon bleven relatief stabiel, echter, de eerst gemeten concentratie van beide medicamenten was substantieel anders dan de theoretische start concentratie. Dit betekent dat beide medicamenten zeer snel werden opgenomen door de HLM, of beiden onvoldoende mengden met de priming vloeistof in het systeem om tot vergelijkbare geobserveerde en theoretische concentraties te komen. Het type HLM had een significante invloed op de afname van de plasmaconcentraties van medicijnen, mogelijk door een verandering in de oppervlakte/volume ratio.

In Hoofdstuk 6 wordt de enige data van volwassen patiënten besproken. De CecfCheck studie werd opgezet vanwege de invoering van de nieuwe Nederlandse peri-operatieve richtlijn voor antibiotica profylaxe bij volwassen cardiochirurgische patienten. Gebaseerd op data van niet-cardiochirurgische patiënten, wordt in deze nieuwe richtlijn de cefazoline dosering tijdens cardiochirurgische operaties verminderd. Echter, het gebruik van de HLM zou kunnen leiden tot een lagere cefazoline concentratie en suboptimale antibiotica profylaxe. Onze data laat zien dat de cefazoline concentratie daalt na het starten van de HLM. De eiwit binding van cefazoline is veel variabeler in onze studie, vergeleken met de beschikbare literatuur.

In Hoofdstuk 7 wordt de focus van de thesis verschoven van peri-operatieve gebruikte medicatie naar post-operatieve pijnbestrijding. Onze internationale survey toont een grote variatie in type en dosering van analgetica in kinderen na cardiochirurgie. Morfine is bijna altijd de eerste keus analgetica, maar de dosering verschilt sterk tussen ziekenhuizen. Gevalideerde methoden om de effectiviteit van de pijnstilling te meten worden vaak niet gebruikt in de kliniek. Bij gebrek aan methoden om de effectiviteit van de pijnstilling te meten, kunnen onder- of overdosering moeilijk worden opgemerkt en gecorrigeerd.

In neonaten en jonge kinderen na grote niet-cardiochirurgische operaties, werkt pijnstilling met paracetamol i.v. even goed als pijnstilling met morfine. Vanwege de negatieve bijwerkingen van morfine op onder andere de bloeddruk, zou pijnstilling met paracetamol i.v. ook in kinderen na cardiochirurgie de voorkeur kunnen hebben. We hebben de PACS (Pediatric Analgesia after Cardiac Surgery) studie ontworpen om deze hypothese te testen. De PACS studie is een multi-center, gerandomizeerde, dubbel-blinde studie. In Hoofdstuk 8 wordt het PACS studie protocol beschreven. In de PACS studie kregen 208 kinderen, in de leeftijd van nul tot drie jaar, gerandomiseerd paracetamol i.v. of morfine i.v. na cardiochirurgie toegediend. Het primaire doel van de studie was een 30% vermindering van de morfine consumptie in de eerste 48 uur na de operatie.

De opzet, voorbereiding en logistiek vergen een groot deel van de tijd en energie bij het uitvoeren van een multi-center, gerandomiseerde studie. Deze facetten worden bijna nooit in de literatuur besproken, waardoor collega onderzoekers geen gebruik kunnen maken van eerder opgedane ervaring. Wij beschrijven onze ervaringen met de PACS studie in Hoofdstuk 9. De grootste vertraging tijdens de PACS studie werd veroorzaakt door regelgeving van de trialapotheken, de late terugtrekking van een deelnemend centrum en langdurige onderhandelingen met de juridische afdelingen van deelnemende ziekenhuizen.